發(fā)布時間：2020-11-08 19:10

　　 隨著基因圖譜繪制完成后,生物信息學領域也開始在分子水平上研究細胞的功能機理和復雜疾病的遺傳機制。近些年快速發(fā)展的高通量測序技術帶來了海量的基因測序數(shù)據,這為從基因組學的視角研究人類生命活動規(guī)律和疾病發(fā)生發(fā)展機制提供了新的機遇。另外,在機器學習領域,研究人員已提出了一些差異分析模型與算法,這為從基因組學數(shù)據挖掘致病基因提供了強有力的理論工具和技術支撐。在這些研究的基礎之上,本文展開了如下兩點研究:(1)提出了一個基于交互線性回歸的差異網絡構建算法。(2)開發(fā)了一個面向單細胞測序數(shù)據的差異表達基因識別的R軟件包。主要貢獻點如下:1.為了集成不同平臺的轉錄組學數(shù)據并挖掘導致基因網絡擾動的關鍵基因,本文提出了一個基于交互線性回歸模型的差異網絡構建方法。其模型借助群組稀疏正則化思想探索不同平臺數(shù)據之間的共性并挖掘網絡擾動的相關基因。本文也提出了一個基于交替方向乘子算法(Alternating Direction Method of Multipliers)求解該模型。模擬實驗驗證了本文所提出模型的有效性。本文也將該模型應用于proneural亞型和mesenchymal亞型癌癥基因表達數(shù)據中,并構建兩類癌癥亞型之間的差異網絡。實驗結果顯示所識別差異網絡中的hub基因具有重要的生物功能。2.本文開發(fā)了一個集成面向單細胞測序數(shù)據的差異基因識別算法的應用軟件平臺�；�于R語言,該平臺整合了當前主流的面向單細胞數(shù)據的差異基因識別算法。其貢獻如下:(1)用統(tǒng)一的輸入輸出格式整合了多種算法,方便用戶進行單細胞差異表達分析和對比不同算法之間的優(yōu)劣。(2)開發(fā)了相關的下游分析功能,如Gene Ontology富集分析和KEGG通路富集分析等。(3)開發(fā)了R軟件包和Shiny Application,提供了便利的操作界面。
【學位單位】：華中師范大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2019
【中圖分類】：C81
【部分圖文】：

圖１：頂部：Ｌ個視角，每個視角下樣本量為ｎ的數(shù)據，糢型可同時處理Ｌ個視角的數(shù)??據。⑴淡紫色矩陣：ｎ個ｐｘｐ個方陣按列排列，形成ｎｐｘｐ的樣本矩陣。（％）綠黃色??矩陣：系數(shù)矩陣，排列方式與淡紫色矩陣相同。圖中虛線表示不同視角之間的矩??陣有共同信息。底部：左邊的部分，為單個視角下的線性交互回歸的計算形式。其??中表示姐陣之間的內積，？對于右邊的部分，表??＼?＇?ｊ＝ｌ?ｋ＝ｌ??示交互系數(shù)矩陣的形式，以及矩陣的維度。圖形中相同顏色即代表同一個矩陣。紅??色代表響應變量，淡紫色代表樣本矩陣，黃綠色代表交互系數(shù)矩陣。??組，通過Ｇｒｏｕｐ?Ｌａｓｓｏ正則化，使其Ｌ個視角的網絡具有相同的結構。??（２）１＾?［４４］可以使參數(shù)島產生稀疏結構，在（２．３）和（２．４）的共同限制下，與ｈｕｂ節(jié)點??相連的邊可產生稀疏結構。??將線性交互模型，Ｇｒｏｕｐ?Ｌａｓｓｏ以及Ｒｏｗ－Ｃｏｌｕｍｎ?ｏｖｅｒｌａｐ懲罰結合，本文提出??了基于節(jié)點的多視角線性交互模型（ＣｃｎＰｅｒｔｕｒｂｅｄ?ｎｏｄｅ?Ｊｏｉｎｔ?Ｌｉｎｅａｒ?Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ??

圖２：不同參數(shù)設置下的彈性網和Ｃ／Ｖｉ／／？表現(xiàn)效果的比較。其中，不同行代??表不同的樣本量，不同的列表示不同的／ｍ＆節(jié)點。對于Ｃ／ＶＬＺＲ，每幅圖中的不??同顏色曲線對應固定Ａｉ的值，不同的》２。彈性網的曲線根據不同的Ａｍａｓ＆值，使??用ＧＺｍｎｒｆ包繪制。以上結果為重復５０次，計算均值所得結果。??２．４惡性膠質腦瘤數(shù)據分析??２．４．１惡性膠質瘤數(shù)據獲取??惡性膠質瘤是第一個被ＴＣＧＡ系統(tǒng)研宄的癌癥類型，現(xiàn)已知的惡性膠質瘤種??類有４?種：ｃｌａｓｓｉｃａｌ，?ｐｒｏｎｅｕｒａｌ，?ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ，ｎｅｕｒａｌ?［６１］。ｐｒｏｎｅｕｒａｌ類腦瘤很大??概率是由于基因ＴＰ５３，?ＰＤＧＦＲＡ，?ＩＤＨ１引起的，ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ類腦瘤大多和基??因ＸＦ１突變相聯(lián)系。我們將ＣＰ＾ＪＬＩＲ應用于ＴＣＧＡ數(shù)據，以獲取兩類腦瘤之間基??因交互模式的差異，以發(fā)現(xiàn)引起子類變化的重要因素。首先，從Ｃａｎｃｅｒ?Ｇｅｎｏｍｅ??Ａｔｌａｓ（ＴＣＧＡ，?Ｖｅｒｓｉｏｎ：Ｆｅｂｒｕａｘｙ?２７?２０１６）網站獲�。睿澹酰颍幔祛惡停恚澹螅澹睿悖瑁�ｍａｌ類的基因??表達數(shù)據。在本次研究中，數(shù)據包括３種ｍＲＮＡ，２種ｃｏｐｙ?ｎｕｍｂｅｒ?ｃｈａｎｇｅ數(shù)據。其??中，３種ｍＲＮＡ數(shù)據來源于３個平臺，分別為ｇｉｌｅｎｔ?２４４ＫＣｕｓｔｏｍＧｅｎｅＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎ??Ｇ４５０．?Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ?ＨＴ?Ｈｕｍａｎ?Ｇｅｎｏｍｅ?Ｕ１３３?Ａｒｒａｙ?Ｐｌａｔｅ?Ｓｅｔ＾ＤＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ?Ｈｕｍａｎ??

圖４：?ｓｃＺ）Ｅｉ４流程圖??２４??
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本文編號：2875209