人工胰臟中血糖預(yù)測模型的關(guān)鍵問題研究
第1章 緒論
截止 2014 年，全世界范圍內(nèi)糖尿病人數(shù)已達(dá) 3.87 億。2014 年全年約有 490萬人死于糖尿病導(dǎo)致的并發(fā)癥，帶來高達(dá) 6000 億美元的醫(yī)療開支[1]，且糖尿病的發(fā)病率呈不斷上升趨勢[2]。預(yù)計 2030 年糖尿病總發(fā)病人數(shù)將達(dá) 5.92 億人[1]。其中，1 型糖尿�。╰ype 1 diabetes mellitus, T1DM）約占總體糖尿病人數(shù)的 5%。
糖尿�。╠iabetes mellitus）是由于胰島素分泌缺陷或胰島素抵抗（胰島素生物效應(yīng)降低），引發(fā)的糖、蛋白質(zhì)、脂肪等代謝紊亂。臨床特征為血液中的葡萄糖濃度長時間超出正常范圍（臨床上空腹血糖參考值為 70-110mg/dl[3]）。血糖濃度長期超出正常范圍容易造成大血管和微血管損傷，導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥（diabeticcomplication），如眼、腎、心臟、血管、神經(jīng)等慢性損害和功能障礙[4, 5]。糖尿病可以分為 1 型糖尿病、2 型糖尿�。╰ype 2 diabetes mellitus）、妊娠期糖尿�。╣estational diabetes mellitus）和其他類型糖尿病（如藥物治療引發(fā)的糖尿病等）四個大類[3]。1 型糖尿病(也稱胰島素依賴型糖尿病，insulin-dependentdiabetes mellitus)和 2 型糖尿病(也稱非胰島素依賴型糖尿病,insulin-independentdiabetes mellitus)有相似的臨床特征，但二者的臨床治療策略卻不相同。
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臨床表明，胰島素強化治療（insulin intensive therapy）能有效控制和穩(wěn)定T1DM 患者血糖水平，降低微血管等長期并發(fā)癥的發(fā)病率[6]。人工胰臟作為胰島素強化治療的延伸，是行之有效的血糖控制方式，能有效緩解多次血糖測量和胰島素注射帶給 T1DM 患者帶來的不適感[7]，顯著提高 T1DM 患者的生活質(zhì)量。人工胰臟（artificial pancreas system，APS）也稱閉環(huán)胰島素泵。APS 通過閉環(huán)控制算法將胰島素注射裝置和血糖傳感器連接起來，控制胰島素注射量，使糖尿病人血糖維持在正常范圍內(nèi)[8]。
典型的 APS 包含血糖傳感器（或稱持續(xù)血糖監(jiān)測裝置，continuous glucosemonitoring devices, CGM）、閉環(huán)控制算法和執(zhí)行裝置（胰島素注射泵，insulinpumps）三個部分[9]。血糖傳感器以一定時間間隔（通常為 5~10 分鐘）測量人體血糖濃度值；閉環(huán)控制算法根據(jù)血糖測量值和設(shè)定的控制目標(biāo)計算出合適的胰島素注射量和注射時間；胰島素泵依據(jù)計算結(jié)果完成胰島素注射。也有研究人員將胰高血糖素用于 APS，試圖降低過量注射胰島素引發(fā)的低血糖風(fēng)險[10-12]。圖 1.1是 APS 控制原理簡化示意圖，在此將控制算法特殊化為基于模型的控制算法。
APS 經(jīng)歷了 50 余年的發(fā)展，其發(fā)展過程大事記如圖 1.2 所示。從最初笨重的器械（圖 1.3(a)）發(fā)展到便攜式設(shè)備（圖 1.3(b)）。血糖測量位置和胰島素注射方式也逐漸從有創(chuàng)的體內(nèi)途徑（intravenous sampling-intraperitoneal infusion, i.v.-i.p.）發(fā)展為微創(chuàng)甚至無創(chuàng)的體外途徑（subcutaneous sampling-subcutaneous infusion,s.c.-s.c.）。近年來，已有不同研究組的 s.c.-s.c. APS 系統(tǒng)進入臨床實驗階段，驗證了全閉環(huán) APS 的用于血糖控制的可行性及有效性[13-15]。s.c.-s.c.途徑能有效有效減輕患者的負(fù)擔(dān)，更適合日常佩戴，也是人工胰臟領(lǐng)域的研究熱點。因此，本文討論范圍僅局限于用于 T1DM 的人工胰臟，葡萄糖測量和胰島素注射途徑為 s.c.-s.c.，即本文討論范圍集中于 s.c.-s.c.APS。
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第2章 人工胰臟研究進展概述
近來，APS 已進入臨床實驗階段[13]，表 2.1 列舉了部分臨床階段的人工胰臟。本章將集中回顧人工胰臟各個部分的研究進展和面臨的挑戰(zhàn)。
2.1.1 研究進展
血糖測量的準(zhǔn)確與否對人工胰臟至關(guān)重要。由于人體血糖濃度變化迅速，且受到眾多因素影響，定點血糖測量不足以反映糖尿病人的血糖波動情況，所以需要持續(xù)性血糖測量裝置（continuous glucose monitoring，CGM）持續(xù)測量。CGM由最初的回顧式[16]發(fā)展成為實時動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)[17]。CGM 作為胰島素強化治療的有效補充，可協(xié)助 T1DM 患者提升血糖控制水平[18]，減少高血糖（hyperglycemia）和低血糖（hypoglycemia）的發(fā)病幾率[19]。
血糖傳感器是 CGM 系統(tǒng)的關(guān)鍵[9]。從最初的尿糖試紙檢測條、指血糖測定儀[20]，到持續(xù)性血糖測量[21-23]，血糖測量方式和部位也發(fā)生了改變——由侵入式動脈血糖測量到半侵入式皮下血糖測量，甚至無創(chuàng)式體外血糖測量方式[24]。按照傳感器類型，人體內(nèi)葡萄糖的測量大致可以分為有酶方法和非酶方法兩大類。有酶方法包含己糖激酶法、葡萄糖氧化酶法、葡萄糖脫氫酶法等。酶和葡萄糖分子本身在反應(yīng)中的狀態(tài)變化并不能直接用已知的物理方法（光或電）測定，所以一定要有光電活性的分子參與酶反應(yīng)或者酶反應(yīng)產(chǎn)物具有光電活性，才可以間接地用儀器測量。上述幾個方法中都是利用煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide）或過氧化氫（peroxide）的化學(xué)活性測量血糖的。
非酶方法主要有紅外光譜法[25, 26]、拉曼光譜法[27, 28]、旋光測定法[29]等。目前，已有不少產(chǎn)品進入臨床實驗階段，如 GlucoTrack、Symphony、Portable bloodglucose meter、Glucose Monitor Tattoo 等。這類產(chǎn)品具備先天優(yōu)勢——無創(chuàng)，適用于糖尿病人日常血糖持續(xù)管理。但由于人體血液中含有血漿和血細(xì)胞的成分較為復(fù)雜，會對其測量結(jié)果產(chǎn)生較大的影響。所以，想有效利用非酶方法得到準(zhǔn)確的血糖濃度測量值，需要對血液進行預(yù)分離，將樣品液體中葡萄糖同其它干擾成分分離后再測定。受限于血糖測量準(zhǔn)確度，非酶方法對人工胰臟的閉環(huán)過程的研究實用意義并不大。
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2.2.1 研究進展
人體內(nèi)胰腺分泌胰島素是一個連續(xù)的過程，且分泌過程往往在幾分鐘內(nèi)完成[37]。由于外源性與內(nèi)生性胰島素結(jié)構(gòu)不同，所注射的胰島素類型不同，其作用時間也不同[38]。同時，作為人工胰臟的執(zhí)行單元，胰島素注射路徑也影響胰島素的作用時間。從 70 年代到 90 年代初，由于其藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的發(fā)展，持續(xù)性胰島素注射從靜脈途徑（Intravenous routine）到腹膜內(nèi)途徑（Intraperitonealroutine），再到皮下途徑（Subcutaneous routine）。盡管研究表明靜脈[39]和腹膜內(nèi)[40]胰島素注射更接近內(nèi)生性胰島素的作用峰值時間和恢復(fù)基線時間，但這兩種途徑均是有創(chuàng)的，阻礙了其在 T1DM 患者的日常應(yīng)用，也意味著二者并不是人工胰臟中胰島素注射的最佳途徑[39, 41]。
2.2.2 局限性
在人工胰臟中，CSII 聯(lián)合 s.c.-CGM 被證明在沒有進食條件下是有效的[9]，使用全閉環(huán)的 s.c.-s.c.APS 在餐后表現(xiàn)出顯著的血糖波動[43]，主要原因是皮下途徑胰島素注射存在缺陷：
1) 胰島素的注射到胰島素作用存在時間延遲（根據(jù)胰島素類型的不同，延遲時間從 50-120 分鐘不等[42]）。一定胰島素注射在皮下時，會在皮下形成一個高濃度區(qū)域，逐漸擴散到血液，直至作用到細(xì)胞[44]。胰島素注射時間不當(dāng)，易引發(fā)低血糖、增加酮癥酸中毒風(fēng)險；
2) 皮下途徑的胰島素吸收率幾乎不可估算，其速率主要受到注射部位、注射深度、皮下血管分布以及血糖濃度波動的影響[44]；
3) 雖然胰島素作用的峰值時間可以調(diào)整到與餐后血糖峰值匹配，但皮下注射的延遲與餐后峰值時間的不確定性不同程度增加了匹配難度[45]。
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3.1 Cobelli 模型 .....................................21
3.1.1 碳水化合物攝入子模型............................22
第 4 章 時間序列血糖模型的辨識........................37
4.1 研究內(nèi)容..........................................37
4.2 數(shù)據(jù)來源...........................................38
4.2.1 仿真數(shù)據(jù).........................................38
第 5 章 Cobelli 模型降階................................55
5.1 研究現(xiàn)狀............................................55
5.2 模型降階過程與結(jié)果....................................56
第6章 Cobelli 模型簡化及硬件實現(xiàn)
Cobelli 葡萄糖-胰島素代謝模型在人工胰臟研究中發(fā)揮著越來越重要的作用。該模型既可作為仿真模型測試閉環(huán)控制算法[159]，又可作為血糖預(yù)測模型用于閉環(huán)算法[160, 161]和決策支持系統(tǒng)[64]。Magni[161]用模型降階方法方法得到 Cobelli 原始模型的線性簡化逼近，并將簡化后模型應(yīng)用于 MPC，獲得良好的控制結(jié)果。然而，在人工胰臟向小型化、便攜化、個體化方向發(fā)展過程中，必須要面對的難題之一是 Cobelli 模型的硬件實現(xiàn)。
本章提出一套完整的硬件實現(xiàn)和驗證流程，目的是為了在硬件 FPGA 中實現(xiàn)簡化后的 Cobelli 模型。首先，將 Pade 逼近應(yīng)用于高階 Cobelli 模型降階化簡，在 Simulink 環(huán)境中搭建簡化模型的仿真；然后，應(yīng)用 DSP Builder 將 Simulink 中的簡化模型轉(zhuǎn)換成硬件描述語言(Hardware Description Language, HDL)；在Quartus II 環(huán)境，將簡化模型的硬件語言編譯、仿真、配置到 Altera Cyclone 器件；最后使用 Hardware-in-the-loop 工具將硬件實現(xiàn)模型與原始模型進行對比。
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6.2.1 FPGA 用于人工胰臟
由于 FPGA 功能更強大，可降低非經(jīng)常性工程成本，且具備優(yōu)秀的并行計算能力，具備標(biāo)準(zhǔn)化開發(fā)流程。因此，F(xiàn)PGA 是實現(xiàn)人工胰臟閉環(huán)算法的理想選擇。Pagkalos[163]在 FPGA 實現(xiàn) Biostator II 算法用于醫(yī)院內(nèi)血糖調(diào)節(jié)。Bleris[164]實現(xiàn)了基于 FPGA 的軟硬件結(jié)合的 MPC 控制器，并在稍后用于血糖管理[165]。HariKumar[166]和Geramipour[167]分別提出基于FPGA的PID算法用于調(diào)節(jié)T1DM病人的血糖水平。Romero-Aragon[168]提出一種基于 FPGA 的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)控制算法。FPGA具備實現(xiàn)復(fù)雜的生理模型的可能，如 Hodgkin–Huxley neural model[169]，F(xiàn)itzHugh–Nagumo model[170]和 heart model[171]等都已經(jīng)在 FPGA 中實現(xiàn)。
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第7章 結(jié)論與未來工作
本文第 1-3 章首先概括了 APS 各個部分的研究進展和現(xiàn)有技術(shù)的局限性。第 4 章從最常用的數(shù)據(jù)驅(qū)動模型入手，分析實際因素和辨識過程對數(shù)據(jù)驅(qū)動模型辨識的影響。仿真數(shù)據(jù)結(jié)果表明，對模型類別，帶輸入的時間序列模型類別比不帶輸入的時間序列模型類別預(yù)測精度更高，更適合血糖預(yù)測模型的辨識。但每種模型都受到個體差異影響，且模型預(yù)測精度，個體差異影響就越大。同時，本章量化了進食不確定性對辨識結(jié)果產(chǎn)生的負(fù)面影響。結(jié)果表明，三餐之間進食量差異越大，預(yù)測結(jié)果所受影響就越大。增加進食和胰島素的時間間隔能一定程度上提升模型預(yù)測精度。最后，在線參數(shù)估計方法也能提升模型預(yù)測精度。
復(fù)雜的生理模型應(yīng)用于 APS 閉環(huán)的障礙包含結(jié)構(gòu)復(fù)雜，微分方程階次高和參數(shù)繁多，所以模型降階方法是行之有效的方法。第 5 章以 Cobelli 模型為對象，討論模型降階方法的有效性和適用性。與原始模型相比，模型降階方法降低了模型的階次，減少了模型中的參數(shù)。仿真結(jié)果表明，與原始模型相比，簡化后模型的預(yù)測誤差足夠小，仍能夠描述葡萄糖-胰島素代謝過程，預(yù)測血糖濃度。本章結(jié)果將有效推動葡萄糖-胰島素代謝生理模型的硬件實現(xiàn)。這是本研究的貢獻之一。
第 6 章提出完整的硬件設(shè)計流程，，完成了 Cobelli 模型的 FPGA 硬件實現(xiàn)。其中，模型降階算法應(yīng)用于模型的降階，前向歐拉法求降階模型的數(shù)值解， DSPBuilder 簡化了整個 FPGA 設(shè)計硬件實現(xiàn)過程。同時，本章量化了 24 小時的胰島素敏感度變化的晝夜模式，并在硬件中實現(xiàn)胰島素敏感度變化因子。本章研究成果有效解決了生理模型應(yīng)用于 APS 閉環(huán)算法設(shè)計面臨的難題，推動了葡萄糖-胰島素生理模型的應(yīng)用范圍。這是本研究的另一個貢獻。
總之，本文討論復(fù)雜的 Cobelli 模型用于 APS 閉環(huán)預(yù)測控制的可能性，并成功解決了原始模型應(yīng)用過程面對的兩個難題，獲得能用于 APS 中預(yù)測控制器的簡化生理模型。這將在一定程度上推動 APS 的進一步發(fā)展。
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參考文獻（略）
本文編號：98607
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