發(fā)布時間：2020-11-19 15:32

　　 YXCK是蘭索拉唑右旋對映異構(gòu)體的注射用制劑,為質(zhì)子泵抑制劑。本研究通過嚙齒類動物單次給藥和重復(fù)給藥毒性試驗及毒代動力學(xué)試驗,觀察YXCK可能引起毒性反應(yīng)的性質(zhì)、程度、量效和時效關(guān)系及可逆性;判斷毒性靶器官或靶組織;并研究其毒代動力學(xué)特征,了解毒性研究中暴露劑量與毒理學(xué)結(jié)果之間的關(guān)系;為藥物研發(fā)與臨床使用提供必要參考。本研究包括兩部分試驗,ICR小鼠單次靜脈注射給予YXCK毒性試驗及SD大鼠連續(xù)28天靜脈注射給予YXCK毒性試驗及毒代動力學(xué)研究。ICR小鼠單次靜脈注射給予YXCK毒性試驗,共設(shè)5組,溶媒對照組給予氯化鈉注射液,受試物YXCK按75、100、150 mg/kg/天的劑量給藥,對照藥品組給予注射用蘭索拉唑(150 mg/kg/天),尾靜脈推注給藥,給藥1次,藥后連續(xù)觀察14天。研究結(jié)果表明,在本試驗條件下,YXCK75、100、150 mg/kg劑量組動物,藥后30 min內(nèi)觀察開始出現(xiàn)毒性癥狀,主要表現(xiàn)為步態(tài)不穩(wěn)、俯臥、翻正反射消失,給藥后4 h基本恢復(fù);YXCK150 mg/kg劑量組和注射用蘭索拉唑組給藥后30 min內(nèi)部分動物死亡;恢復(fù)期內(nèi)注射部位出現(xiàn)水腫、焦痂,刺激性的嚴(yán)重程度與供試品濃度相關(guān)。YXCK單次尾靜脈推注給予ICR小鼠,最大耐受劑量(MTD)為100 mg/kg;與150 mg/kg注射用蘭索拉唑的單次給藥毒性進(jìn)行比較,未見YXCK對小鼠的毒性反應(yīng)增加。SD大鼠連續(xù)28天靜脈注射給予YXCK毒性試驗及毒代動力學(xué)研究,毒性試驗組及毒代衛(wèi)星組均分5組,給予相同劑量的受試物,對照組給予氯化鈉注射液,受試物YXCK按5、15、45 mg/kg/天的劑量給藥,對照藥品組給予注射用蘭索拉唑(45 mg/kg/天),尾靜脈緩慢推注給藥,每天給藥1次,連續(xù)給藥28天,停藥后恢復(fù)性觀察28天。給藥期結(jié)束和恢復(fù)期結(jié)束毒性試驗組每組分別取20、10只大鼠(雌雄各半)進(jìn)行血液學(xué)指標(biāo)、凝血指標(biāo)、血清生化學(xué)指標(biāo)和尿液分析檢查,安樂死后進(jìn)行大體解剖觀察、臟器稱重及組織病理學(xué)檢查。各毒代試驗組大鼠分別于首次、末次給藥前及給藥后不同時間點采集血樣進(jìn)行毒代檢測并進(jìn)行毒代參數(shù)分析。毒性試驗結(jié)果顯示:45 mg/kg YXCK劑量組大鼠給藥后即刻自主活動減少、流涎;隨著給藥期延長,部分大鼠鼻部和/或眼部出現(xiàn)分泌物(紅色);45 mg/kg注射用蘭索拉唑組大鼠給藥后即刻自主活動減少、流涎;15、45 mg/kg YXCK劑量組及注射用蘭索拉唑組部分大鼠尾部出現(xiàn)刺激性。5 mg/kg組動物未見毒性反應(yīng)。YXCK 5~45 mg/kg劑量組及注射用蘭索拉唑組大鼠給藥28天后,體重、攝食量、血液學(xué)、凝血、血清生化和尿液分析等指標(biāo),均未見與供試品相關(guān)的毒性反應(yīng)。YXCK 15、45 mg/kg劑量組及注射用蘭索拉唑組大鼠28天給藥期結(jié)束可見胸腺重量及系數(shù)降低,組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)45 mg/kg YXCK劑量組及注射用蘭索拉唑組動物的胸腺皮質(zhì)萎縮(皮質(zhì)淋巴細(xì)胞減少),但恢復(fù)期末均得到良好恢復(fù)。毒代動力學(xué)研究結(jié)果顯示:YXCK 5~45 mg/kg劑量下,YXCK暴露量隨劑量基本呈比例增加,大鼠連續(xù)給藥28天,藥物無蓄積,雌雄大鼠暴露量之間無性別差異。注射用蘭索拉唑雌性大鼠體內(nèi)的暴露量高于雄性大鼠。以右蘭索拉唑計,YXCK首末次給藥大鼠的暴露量基本上是注射用蘭索拉唑組的2倍。SD大鼠連續(xù)28天靜脈注射給予5、15、45 mg/kg的YXCK,其毒性靶器官為胸腺;與注射用蘭索拉唑的毒性比較,在右蘭索拉唑近2倍暴露量的情況下,未見毒性增加;YXCK對大鼠的最大耐受劑量(MTD)為45 mg/kg,最大未觀察到作用劑量(NOEL)為5 mg/kg。
【學(xué)位單位】：山東農(nóng)業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：S859.7
【部分圖文】：

圖 1 雄性 SD 大鼠首次給藥（Day1）藥時曲線Fig.1 Plasma concentration-time curve in male SD rats on Day 1

圖 1 雄性 SD 大鼠首次給藥（Day1）藥時曲線Fig.1 Plasma concentration-time curve in male SD rats on Day 1

圖 3 雄性 SD 大鼠末次給藥（Day28）藥時曲線Fig.3 Plasma concentration-time curve in male SD rats on Day 28
【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2890170