發(fā)布時(shí)間：2020-11-13 03:06

　　 惡性腫瘤目前嚴(yán)重威脅人類生命,是高居全球第二名的致死性疾病,其發(fā)病率和致死率逐年上升。因此,開發(fā)高效低毒的抗腫瘤藥物是當(dāng)今藥學(xué)界的重要研究?jī)?nèi)容之一。視黃醇X受體α(RXR α)是核受體超家族成員之一,在細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、凋亡、增殖和腫瘤形成等生理過程中發(fā)揮重要作用。RXRα通過與其配體形成同源/異源二聚體和幾種腫瘤相關(guān)信號(hào)通路相互作用而成為癌癥治療和預(yù)防的潛在靶點(diǎn)。因此,基于課題組前期工作基礎(chǔ),本論文設(shè)計(jì)、合成一系列嘧啶-苯甲酰類席夫堿衍生物,以期從中發(fā)現(xiàn)作用于RXR α的抗腫瘤候選化合物。本論文主要研究?jī)?nèi)容如下:(1)嘧啶-苯甲酰類RXR α調(diào)節(jié)劑及其合成路線的設(shè)計(jì):設(shè)計(jì)出反應(yīng)條件溫和、收率較高的合成路線,嘧啶-苯甲酰類席夫堿衍生物條件優(yōu)化為:催化體系為CF3COOH/EtOH;n(取代苯甲酰肼):n(取代苯甲醛):n(酸性催化劑)=1:1.05:0.05;最后反應(yīng)物投料為取代苯甲醛加入取代苯甲碳酰肼和催化劑的反應(yīng)體系,在回流條件下反應(yīng)4小時(shí);(2)目標(biāo)化合物的合成:以研究出的最優(yōu)反應(yīng)條件,設(shè)計(jì)并合成了 116個(gè)新化合物(經(jīng)Scifinder檢索發(fā)現(xiàn)均未經(jīng)報(bào)道),并利用1H-NMR、13C-NMR、MS等方法進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征;(3)目標(biāo)化合物抗腫瘤細(xì)胞毒活性測(cè)試及其構(gòu)效關(guān)系研究:化合物細(xì)胞毒活性基本低于50μM,部分化合物可達(dá)納摩爾級(jí)別;1位置取代基變化影響不大,總體呈現(xiàn)細(xì)胞毒顯現(xiàn)出吡啶取代基2位4位3位的趨勢(shì);2位置3、4位變化未引起明顯細(xì)胞毒活性變化;3位置吸電子基活性通常優(yōu)于給電子基,同時(shí)具有吸電子和給電子基活性則介于兩者之間;最后由生物活性初步篩選出A12、B12、C27、C28、D15、E14都具有較好的殺死腫瘤細(xì)胞的能力,進(jìn)一步采用蛋白質(zhì)印跡分析法來研究候選化合物C28在不同細(xì)胞株中的抗腫瘤作用;報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)發(fā)現(xiàn)C28抑制RXRα效果顯著;最后通過免疫熒光實(shí)驗(yàn)研究C28促凋亡作用機(jī)制。
【學(xué)位單位】：廈門大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R914
【部分圖文】：

?視黃素Ｘ受體０調(diào)節(jié)劑的設(shè)計(jì)與合成???構(gòu)的脂肪鏈替換為Ｌｅａｄ?Ｃｏｍｐｏｕｎｄ?２所報(bào)道具有活性部分的芳香取代基，在芳香??基類的選取上，選擇各類吸電子基和給電子基等常見取代基，考察空間位阻效應(yīng)??和電性效應(yīng)對(duì)生物活性的影響（如圖２．２）。??

構(gòu)的脂肪鏈替換為Ｌｅａｄ?Ｃｏｍｐｏｕｎｄ?２所報(bào)道具有活性部分的芳香取代基，在芳香??基類的選取上，選擇各類吸電子基和給電子基等常見取代基，考察空間位阻效應(yīng)??和電性效應(yīng)對(duì)生物活性的影響（如圖２．２）。??成’於：鐘??ｌｅａｄ?ｃｏｍｐｏｕｎｄ?１?ｈｙ－１０－２２－６??ｌｅａｄ?ｃｏｍｐｏｕｎｄ?２?２３??４?＿??Ｕ３??圖２．１化合物ｈｙ－１０－２２－６和２３及其各自與ＲＸＲａ分子對(duì)接結(jié)合模式??ｌｅａｄ?ｃｏｍｐｏｕｎｄ?１?＼ｙ－１０－２２－６?ｌｅａｄｐｏｍｐｏｕｎｄ?２?２３??〇?２??＼?／??圖２．２目標(biāo)化合物的組合拼接設(shè)計(jì)圖??為驗(yàn)證設(shè)計(jì)化合物的可行性，我們利用組合拼接設(shè)計(jì)出一系列化合物，并將??其與ＲＸＲａ進(jìn)行分子對(duì)接。結(jié)果顯示，嘧啶并聯(lián)吡啶部分可較好進(jìn)入內(nèi)部口袋；??９??

２．２視黃素Ｘ受體ｏｃ調(diào)節(jié)劑的合成??通過查閱文獻(xiàn)結(jié)合［３７４５］設(shè)計(jì)化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，我們?cè)O(shè)計(jì)出目標(biāo)化合物的合??成路線為（圖２．５）：以氨基苯甲酸乙酯為起始原料（以Ａ系列為例），通過與氰基??胺反應(yīng)生成胍鹽；胍鹽與（￡）３－二甲基氨基－１－苯基－２－丙烯－１－酮反應(yīng)扣環(huán)得到４－??（（４－（苯基）嘧啶－２－基）氨基）苯甲酸乙酷；再與水合肼反應(yīng)得到，取代甲基亞基－４－??（（４－（苯基）嘧啶－２－基）氨基）苯甲酰肼；最后與各類取代醛縮合得到各類嘧啶－苯甲??１０??
【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前1條

1 Alice Chen;;PARP inhibitors: its role in treatment of cancer[J];癌癥;2011年07期

本文編號(hào)：2881629