發(fā)布時間：2020-11-17 03:17

　　 腫瘤免疫治療通過激活機體自身的的免疫系統(tǒng),識別并殺傷腫瘤細胞,具有治療多種類型腫瘤的潛力。通過阻斷T細胞免疫檢查點分子PD-1/PD-L1和CTLA-4進行腫瘤治療是臨床上最為成熟的免疫檢查點策略。以PD-1免疫檢查點為靶點的藥物研發(fā)過去二十年里已經(jīng)在世界范圍內(nèi)取得了廣泛而深入的研究。目前針對PD-1免疫檢查點的上市單抗藥物有五種。它們分別為:巴文西亞(Avelumab),Durvalumab,派姆單抗(Pembrolizumab),納武單抗(Nivolumab),阿特珠單抗(Atezolizumab)。在臨床中,小分子抑制劑相對于抗體具有一些優(yōu)勢,如免疫原性副作用小,用藥效果好,可靶向胞內(nèi)、胞外及膜上抗原,成本低等。因此,開發(fā)更安全、更有效的靶向免疫檢查點的小分子抑制劑是一種有吸引力的治療方法。然而,中國目前尚未有針對此靶點的原研藥上市。本研究課題為“以PD-1免疫檢查點通路為靶點的小分子抑制劑的發(fā)現(xiàn)”。該課題旨在利用基于片段的藥物設(shè)計(FBDD)技術(shù)設(shè)計、合成靶向PD-1檢查點的新型小分子化合物。并通過對化合物的改造,優(yōu)化其生物活性、提高靶向性及成藥性,最終投入臨床應(yīng)用。本文通過對chembridge小分子片段庫的虛擬篩選,對每個分子的結(jié)合能、配體效率以及結(jié)合模式進行了預測及評價,從中篩選出100個潛在活性分子。進而通過疊合分析這100個小分子在靶蛋白上的結(jié)合模式,提取出四個潛在活性母核。基于PD-1的三維結(jié)構(gòu),結(jié)合依據(jù)空間匹配及能量匹配原則,以片段生長的方法設(shè)計出50個化合物。而后基于有機合成中切斷法的思路對設(shè)計出的化合物進行逆合成分析,找到可行的合成路線。目前共合成成功了39個化合物,并通過~1H-HMR手段近行了結(jié)構(gòu)表征。另外,本文采用Elisa手段對化合物進行了活性評價,并篩選出具有良好抑制活性的分子。此外,本文運行分子對接及分子動力學模擬對活性分子與靶蛋白在微環(huán)境下的相互作用模式進行了研究。綜上,本文通過設(shè)計、合成得到了數(shù)余具有PD-1/PD-L信號通路抑制活性的小分子化合物,為以PD-1/PD-L1信號通路為靶點的藥物的發(fā)現(xiàn)提供依據(jù)。
【學位單位】：電子科技大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2018
【中圖分類】：R91;R96
【文章目錄】：
摘要
abstract
第一章 緒論
    1.1 腫瘤的定義及特征
    1.2 腫瘤的發(fā)生與治療
        1.2.1 腫瘤的免疫治療
            1.2.1.1 腫瘤免疫治療概述
            1.2.1.2 腫瘤免疫治療的分類
    1.3 PD-1/PD-L1免疫檢查點
        1.3.1 PD-1/PD-L1免疫檢查點概述
        1.3.2 PD-1/PD-L1免疫檢查點與疾病發(fā)生
        1.3.3 PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑的研究進展
    1.4 本文的選題意義及目的
第二章 基于PD-1晶體結(jié)構(gòu)的小分子抑制劑的設(shè)計
    2.1 基于片段的藥物發(fā)現(xiàn)
        2.1.1 基于片段的藥物發(fā)現(xiàn)概述
        2.1.2 基于片段的藥物發(fā)現(xiàn)的主要過程
    2.2 小分子活性片段的發(fā)現(xiàn)
        2.2.1 計算機輔助藥物設(shè)計概述
        2.2.2 分子對接
            2.2.2.1 分子對接概述
            2.2.2.2 分子對接軟件
        2.2.3 重對接
            2.2.3.1 受體與配體準備
            2.2.3.2 配體準備
            2.2.3.3 運行分子對接
            2.2.3.4 實驗結(jié)果分析
        2.2.4 虛擬篩選
            2.2.4.1 虛擬篩選概述
            2.2.4.2 PD-1/Ligand復合晶體結(jié)構(gòu)分析
            2.2.4.3 虛擬篩選小分子庫簡介
        2.2.5 實驗方法
            2.2.5.1 受體結(jié)構(gòu)準備
            2.2.5.2 配體準備
            2.2.5.3 運行虛擬篩選
        2.2.6 實驗結(jié)果分析
    2.3 小分子抑制劑的設(shè)計
    2.4 本章小結(jié)
第三章 小分子抑制劑的合成及表征
    3.1 實驗儀器與試劑
    3.2 實驗原理與方法
        3.2.1 反應(yīng)原理
        3.2.2 純化方法
            3.2.2.1 重結(jié)晶簡介
            3.2.2.2 重結(jié)晶的基本過程
    3.3 實驗結(jié)果
    3.4 本章小結(jié)
第四章 小分子抑制劑的活性評價
    4.1 ELISA
        4.1.1 ELISA概述
        4.1.2 ELISA的分類
    4.2 實驗材料與儀器
    4.3 實驗原理
    4.4 實驗方法與結(jié)果
    4.5 本章小結(jié)
第五章 分子動力學
    5.1 分子動力學概述
    5.2 實驗方法
        5.2.1 同源建模
        5.2.2 分子動力學模擬
    5.3 實驗結(jié)果
    5.4 本章小結(jié)
第六章 全文總結(jié)與展望
    6.1 全文總結(jié)
    6.2 后續(xù)工作展望
致謝
參考文獻
攻讀碩士學位期間取得的成果
附錄

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本文編號：2887025