發(fā)布時(shí)間：2020-11-20 14:52

　　 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β)過度表達(dá)可直接導(dǎo)致腫瘤和纖維化疾病的發(fā)生與惡化。絲/蘇氨酸激酶ALK5是TGF-βⅠ型受體,許多醫(yī)藥公司以此為靶點(diǎn)開發(fā)出一些有潛力的化合物,且部分化合物處于臨床研究階段。本課題通過計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)手段初次發(fā)現(xiàn)查耳酮類結(jié)構(gòu)對(duì)ALK5有抑制作用,設(shè)計(jì)合成了16個(gè)查耳酮類化合物,并對(duì)此類化合物進(jìn)行了體外抗腫瘤活性評(píng)價(jià)和ALK5活性抑制測(cè)定,同時(shí)對(duì)此類化合物與ALK5的作用模式及復(fù)合物體系分子動(dòng)力學(xué)模擬進(jìn)行初步研究。本課題從化合物數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選得到的11個(gè)化合物,通過ELISA實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),其中查耳酮類結(jié)構(gòu)對(duì)ALK5有明顯的抑制作用�；�于活性結(jié)果,我們?cè)O(shè)計(jì)并成功合成16個(gè)具有查耳酮類結(jié)構(gòu)的小分子;通過MTT法對(duì)體外腫瘤細(xì)胞株A549、He La、HepG-2和HL-60的增殖抑制實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:16個(gè)化合物對(duì)He La細(xì)胞株的抑制活性(IC_(50)=1.76~67.71μM)強(qiáng)于其它細(xì)胞株,其中化合物a6(IC_(50)=1.76±2.33 μM),a11(IC_(50)=2.00±0.56μM)和a13(IC_(50)=1.82±1.62μM)的活性強(qiáng)于陽性對(duì)照LY364947(IC_(50)=3.47±1.39μM),化合物a14(IC_(50)=6.4±2.35μM)與對(duì)照活性接近但對(duì)正常細(xì)胞毒性(IC_(50)=287.59±0.87μM)小于對(duì)照品。此外,細(xì)胞凋亡百分率測(cè)定實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,化合物a11和a14對(duì)HeLa具有一定的誘導(dǎo)凋亡能力;化合物對(duì)ALK5抑制實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:化合物a4(IC_(50)=8.12μM),a6(IC_(50)=2.60μM),a11(IC_(50)=0.38μM),a14(IC_(50)=0.68μM)均顯示出較強(qiáng)的抑制作用;通過分子對(duì)接和動(dòng)力學(xué)模擬研究顯示:目標(biāo)化合物能進(jìn)入受體活性腔與關(guān)鍵氨基酸形成疏水作用和氫鍵結(jié)合,復(fù)合物體系也能在模擬環(huán)境中穩(wěn)定存在。本論文的研究結(jié)果對(duì)于發(fā)展含有查爾酮類結(jié)構(gòu)的高選擇和低毒性ALK5抑制劑有重要意義。
【學(xué)位單位】：蘭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R91;R96
【部分圖文】：

蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 查耳酮類 ALK5 抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及抗腫瘤活性評(píng)價(jià)的影響，包括 PI3K-AKT、WNT、Hedgehog(HH)、Notch、干擾素(IFN)、TNF 和RAS 通路等（圖 1-2）[11]。幾個(gè)通道的相互作用也能改變信號(hào)的輸出從而抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和適應(yīng)性[12]。

圖 1-2 SMAD 非經(jīng)典通路介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)Fig.1-2 SMAD non-canonical signaling pathway1.2 TGF-β 生物作用TGF-β 參與一系列的生物過程，包括胚胎形成階段和成熟組織的內(nèi)平衡。1.2.1 細(xì)胞增殖抑制作用TGF-β 能夠有效的抑制諸多類型細(xì)胞的生長(zhǎng)，包括上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞，造血干細(xì)胞和免疫細(xì)胞[13, 14]。TGF-β 在上皮細(xì)胞的前期凋亡和分化過程中具有誘導(dǎo)作用。在惡性腫瘤環(huán)境中，這些生物功能導(dǎo)致的最終結(jié)果是腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制[15]。上皮細(xì)胞中的 TGF-β 能夠啟動(dòng)周期蛋白依賴性激酶 1A(CDKN1A)和CDKN2A 轉(zhuǎn)錄，在 G1 期調(diào)控細(xì)胞周期抑制。相反的，TGF-β 還削弱細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)進(jìn)程中介導(dǎo)編碼基因轉(zhuǎn)錄活化劑的 MYC 轉(zhuǎn)錄，MYC 不僅介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄活化劑的轉(zhuǎn)錄，而且能夠在細(xì)胞分化過程中抑制編碼轉(zhuǎn)錄因子 DNA 結(jié)合家族基

蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 查耳酮類 ALK5 抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及抗腫瘤活性評(píng)價(jià)顯示出與腫瘤相矛盾的作用。從血管疾病臨床數(shù)據(jù)研究來看，動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、肺動(dòng)脈高血壓等疾病中，經(jīng)常發(fā)現(xiàn)上調(diào)和下調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β 信號(hào)的特征，以及該通路與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β 家族的其他配體之間復(fù)雜的相互作用，如與BMPs。
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本文編號(hào)：2891582