I978年7月世界第一例試管嬰兒LouiseBrown誕生至今，試管嬰兒技術(shù)經(jīng)歷近四十年，已取得突飛猛進(jìn)的發(fā)展。但是，其臨床妊娠率只維持在30V0～4O 左右。這其中影響其成功率的一個(gè)關(guān)鍵因素就是胚胎反復(fù)植入失敗(repeated implan—ration failure，RIF)。子宮內(nèi)膜容受性降低是胚胎RIF的主要原因。

　　一、胚胎植入過(guò)程胚胎植入是一個(gè)連續(xù)動(dòng)態(tài)過(guò)程。在此過(guò)程中，子宮內(nèi)環(huán)境會(huì)發(fā)生一系列改變。這些變化均為胚胎植入提供良好的環(huán)境。胚胎植入過(guò)程分三個(gè)階段：(1)定位(apposition)，即漂浮的囊胚和具有容受性的子宮內(nèi)膜發(fā)起對(duì)話，囊胚透明帶溶解消失，隨后以其內(nèi)細(xì)胞團(tuán)所在的滋養(yǎng)層細(xì)胞接觸子宮內(nèi)膜；(2)黏附(adhesion)，即囊胚滋養(yǎng)層細(xì)胞黏附到子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的胞飲突。囊胚產(chǎn)生層粘連蛋白(1aminin)與子宮內(nèi)膜上的受體蛋白結(jié)合，促使囊胚黏附到子宮內(nèi)膜。此過(guò)程中，胚胎與子宮內(nèi)膜之間的交流主要依靠特殊的配體一受體間的相互作用(主要是整合素)來(lái)完成；(3)侵入(invasion)，即囊胚黏附之后，合體滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌蛋白水解酶消化其接觸的內(nèi)膜組織，滋養(yǎng)層細(xì)胞穿透基膜侵人基質(zhì)到達(dá)子宮血管旁，從而使胚胎和母體之間建立血液聯(lián)系。

　　此過(guò)程還需要不同的金屬蛋白酶(MMPs，如MMP9、MMP2等)參與。

　　囊胚植入過(guò)程中，蛻膜組織發(fā)出信號(hào)促使囊胚進(jìn)一步發(fā)育 ]。子宮源性信號(hào)物質(zhì)如降鈣素(calci—tonin)、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白1(IGFBP一1)以及溶血磷脂酸(LPA)等可維持胚胎發(fā)育速度并使其與子宮內(nèi)膜的發(fā)育保持同步化。

　　胚胎完全植入內(nèi)膜組織內(nèi)是在妊娠第9天末，這時(shí)侵入的缺口封閉。缺口愈合過(guò)程中有多種細(xì)胞因子參與，如白介素一6(IL一6)、白介素一8(IL一8)、白血病抑制因子(LIF)和腫瘤壞死因子a(TNFa)等，它們能夠?qū)⒚庖呒?xì)胞募集到蛻膜部位。同時(shí)，自然殺傷細(xì)胞(NK)和樹突狀細(xì)胞(DC)在胚胎植入過(guò)程中也起重要作用。人類和小鼠模型研究顯示，在胚胎植入部位有大量免疫細(xì)胞聚集，其中65%～75%是子宮特異性自然殺傷細(xì)胞(uNK)，10%～2O%是抗原提呈細(xì)胞(APC)，如巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞。

　　這些細(xì)胞會(huì)在局部產(chǎn)生一系列抗炎細(xì)胞因子，并且能夠分泌促進(jìn)組織重建及血管再生所需酶類。同時(shí)，巨噬細(xì)胞還可以在妊娠過(guò)程中的各個(gè)階段清除滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡后殘存的碎片。此外，蛻膜組織中的巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞能夠在母體一胎盤接觸部位起到關(guān)鍵性作用。

　　二、胚胎RIF原因胚胎RIF是指在經(jīng)過(guò)多次體外受精一胚胎移植(IVF—ET)治療后，移植胚胎不能著床。但是，對(duì)于移植周期數(shù)及在這些移植周期中移植胚胎的總數(shù)并沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。因此，不同生殖中心采用的RIF定義并不相同。有學(xué)者建議將RIF定義為：至少連續(xù)三個(gè)1VF治療周期胚胎植入失敗，且每一周期中有一或兩個(gè)高質(zhì)量胚胎。

　　胚胎RIF原因包括胚胎發(fā)育潛能異常、子宮內(nèi)膜容受性降低以及胚胎和子宮內(nèi)膜同步化異常。

　　染色體異常是胚胎發(fā)育異常的主要因素。胚胎染色體異常率隨著母體年齡增大而升高，且不育夫婦中胚胎異常率的發(fā)生明顯高于正常夫婦。子宮內(nèi)膜容受性在胚胎植入過(guò)程中起主導(dǎo)作用，筆耕文化傳播，是胚胎反復(fù)植入失敗最主要的原因。

　　三、子宮內(nèi)膜容受性

　　1．概念：子宮內(nèi)膜容受性是指子宮內(nèi)膜對(duì)囊胚的接受能力。1986年，Psychoyos在小鼠模型中首次開展子宮內(nèi)膜容受性研究，之后子宮內(nèi)膜容受性在胚胎植入過(guò)程中的重要性也在其他動(dòng)物中得到證實(shí)。

　　研究表明，在人類和嚙齒類動(dòng)物中，只有在短暫的特定時(shí)期內(nèi)子宮內(nèi)膜才允許胚胎著床，這一特定時(shí)期稱為“著床窗口期”，在人類相當(dāng)于月經(jīng)周期第2O～24天或排卵后6～8d。在這個(gè)時(shí)期，卵巢分泌的雌激素及孕激素促使子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖、分化，并且還會(huì)分泌一些影響滋養(yǎng)層細(xì)胞發(fā)育的分子。在此之后，子宮內(nèi)膜不再接受胚胎植入。因此，胚胎準(zhǔn)確及時(shí)到達(dá)子宮內(nèi)膜是其成功著床的關(guān)鍵。

　　2．子宮內(nèi)膜容受性的調(diào)節(jié)機(jī)制：子宮內(nèi)膜容受性的建立機(jī)制極其復(fù)雜，此過(guò)程需要卵巢性激素、子宮內(nèi)膜局部分子以及胚胎及其分泌的胚胎性因子等參與。

　　卵巢分泌的雌激素和孕激素在子宮內(nèi)膜容受性形成方面發(fā)揮重要作用。在胚胎植入過(guò)程中，孕激素不僅能促使子宮內(nèi)膜基質(zhì)發(fā)生蛻膜化，而且能調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)因子表達(dá)。排卵前足夠的雌激素刺激和排卵后孕激素對(duì)內(nèi)膜的持續(xù)影響是子宮內(nèi)膜容受性建立的必要條件。在著床窗口期，雌、孕激素分泌達(dá)到高峰，此時(shí)期正是子宮內(nèi)膜容受性最好的時(shí)期。此外，子宮內(nèi)膜上雌激素受體和孕激素受體的比例也影響宮內(nèi)膜容受性，當(dāng)子宮內(nèi)膜雌激素受體數(shù)量降低時(shí)，即使卵巢分泌的雌、孕激素水平正常，也會(huì)導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性形成缺陷。

　　在著床窗口期，成纖維細(xì)胞樣的子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變成大而圓的蛻膜細(xì)胞，子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞頂端出現(xiàn)胞飲突。同時(shí)，子宮內(nèi)膜在雌、孕激素調(diào)節(jié)下產(chǎn)生許多容受性相關(guān)因子，包括細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和粘附分子等，這些均在胚胎成功著床過(guò)程中起關(guān)鍵作用。

　　細(xì)胞因子通過(guò)與細(xì)胞表面受體結(jié)合，在母體一胚胎間起到信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。參與調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜功能的細(xì)胞因子主要有LIF、IL-6和IL-1等。LIF是IL一6家族成員，是影響子宮內(nèi)膜容受性最關(guān)鍵的細(xì)胞因子之一，主要影響子宮內(nèi)膜接受囊胚植入的能力。

　　1994年，Stewart等口 首次證實(shí)了LIF在胚胎植人過(guò)程中的重要性，該研究結(jié)果表明，LIF缺乏時(shí)胚胎移植成功率相對(duì)于補(bǔ)充LIF后明顯低下。一般認(rèn)為，在啟動(dòng)胚胎著床過(guò)程中具有重要作用。

　　粘附分子的功能主要是介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間的粘附、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的粘附以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等。現(xiàn)已證明其中的整合素和選擇素等在子宮內(nèi)膜上的表達(dá)有高度的時(shí)間和組織特異性，能夠調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜的結(jié)構(gòu)和粘附能力，并促進(jìn)子宮內(nèi)膜對(duì)囊胚的接受  性。這些因子比例失調(diào)會(huì)引起胚胎著床失敗。在胚胎植入前期，人囊胚分泌的整合素增加，此階段中整合素對(duì)于囊胚分裂和發(fā)育以及粘附到子宮內(nèi)膜上皮表面起到重要作用。

　　四、子宮內(nèi)膜容受性臨床評(píng)估目前，臨床上評(píng)估子宮內(nèi)膜容受性的方法主要有：