發(fā)布時間：2018-01-08 06:25

  本文關(guān)鍵詞：黃芪甲苷干預(yù)腹膜間皮細胞表型轉(zhuǎn)化的分子機制研究　出處：《南京中醫(yī)藥大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：背景/目的腹膜透析(Peritoneal Dialysis,PD)是終末期腎病替代治療的主要手段之一。在許多國家和地區(qū)被推薦為終末期腎病一體化治療的首選方式。但令人遺憾的是隨著透析時間的延長,PD的透析效能逐年下降,尤其是發(fā)生超濾衰竭(ultrafiltration failure,UFF)的發(fā)生,成為PD技術(shù)失敗的主要原因和阻礙PD的進一步發(fā)展的主要障礙。UFF的發(fā)生的實質(zhì)腹膜纖維化(Peritoneal Fibrosis,PF)。闡明PD相關(guān)性PF的發(fā)生機制以及探索保護腹膜結(jié)構(gòu)和功能完整性的策略己成為腎臟替代治療領(lǐng)域面臨的重大挑戰(zhàn)。腹膜間皮細胞轉(zhuǎn)分化(Mesothelial-to-Mesenchymal Transition,MMT)被認為是 PF 的早期的、可逆的病理生理過程。因此,如果能夠在起始階段干預(yù)腹膜間皮細胞MMT將有可能為拮抗甚至逆轉(zhuǎn)PF提供新的策略。腹膜間皮細胞發(fā)生MMT的機制仍不清楚。目前已有的證據(jù)認為TGF-β 1/Smad信號通路,是多種外來刺激因素誘導(dǎo)腹膜間皮細胞MMT的發(fā)生和進展的共同的、關(guān)鍵的信號通路,并有可能成為干預(yù)MMT的新靶點。我們前期的研究表明中藥黃芪可以明顯提高透析效能,增加透析超濾量,提高腹膜對溶質(zhì)的清除能力。動物實驗的結(jié)果表明黃芪減少腹膜組織TGF-β 1、p-Smad2/3在腹膜的表達,而且能夠減少腹膜巨噬細胞的募集,減少MCP-1的表達,拮抗腹膜炎癥反應(yīng)。然而確切的分子機制并不清楚。因此本研究的第一部分擬通過構(gòu)建TGF-β 1誘導(dǎo)的腹膜間皮細胞MMT模型,基于TGF-β 1/Smad信號通路探討中藥黃民有效成分黃芪甲苷(Astragaloside Ⅳ,AS-Ⅳ)拮抗的腹膜間皮細胞MMT的分子機制。NLRP3炎性體(inflammasome)是胞漿內(nèi)一組復(fù)雜的多蛋白復(fù)合體,是caspase-1活化所必需的反應(yīng)平臺,調(diào)控IL-1β、IL-18等促炎細胞因子的加工及活化。它主要由NLRP3、ASC(銜接蛋白)、caspase-1(效應(yīng)蛋白)構(gòu)成。其中NLRP3是胞漿內(nèi)最重要的模式識別受體之一,不僅能識別病原體相關(guān)分子模式,還能夠識別損傷相關(guān)的分子模式,NLRP3被激活后起始炎癥復(fù)合體的組裝,招募ASC和Caspase-1,促使自身寡聚體化,使Pro-caspase-1實現(xiàn)空間距離的接近,進而通過自身切割形成成熟的Caspase-1。caspase-1活化后酶切無活性前體形式合成的pro-IL-1β形成有生物活性的成熟IL-1β,是啟動IL-1β、IL-18等重要促炎細胞因子產(chǎn)生及分泌的關(guān)鍵步驟。越來越多的研究表明,NLRP3炎性體可能是溝通代謝紊亂和炎癥的分子橋梁。除了通過病原微生物模式分子激活外,細胞外高糖、ATP、膽固醇、尿酸結(jié)晶、酸中毒等代謝相關(guān)的刺激物可以通過離子通道模型、ROS模型、溶酶體破壞模型激活NLRP3炎性體造成組織損傷。因此NLRP3炎癥體在慢性無菌性炎癥、自身免疫性疾病、代謝性疾病等病理過程中的作用及意義日益受到關(guān)注。NLRP3炎癥體活化的相關(guān)研究主要集中于來源于骨髓的固有免疫細胞,其在腹膜間皮細胞中的病理生理作用仍不清楚。我們知道PMCs長期直接暴露于異常代謝環(huán)境(高糖(1.5%-4.25%),高滲(346-490mOsm/L),低PH值(5.0-5.8)和葡萄糖代謝產(chǎn)物的腹膜透析液)中,很可能存在NLRP3炎性體持續(xù)活化,產(chǎn)生caspase-1、IL-1β、IL-18等效應(yīng)分子介導(dǎo)腹膜組織炎癥反應(yīng)和結(jié)構(gòu)重塑。因此本研究第二部分擬通過高糖腹膜透析液誘導(dǎo)腹膜間皮細胞MMT的體外模型證明NLRP3炎性體活化在腹膜間皮細胞MMT的關(guān)鍵作用。另外,有證據(jù)表明黃芪及其有效成分黃芪甲苷具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗氧化作用等的現(xiàn)代藥理作用,我們前期的研究證明黃芪可以減輕高糖腹膜透析液誘導(dǎo)的腹膜組織局部的炎癥反應(yīng),拮抗腹膜結(jié)構(gòu)重塑的作用,但是確切的機制并不清楚。因此本部分研究擬回答下列2個問題:NLRP3炎癥體的活化是否介導(dǎo)了含糖PD液誘導(dǎo)的腹膜間皮細胞MMT;AS-Ⅳ是否能夠阻斷NLRP3炎癥體的活化從而發(fā)揮拮抗腹膜間皮細胞MMT的作用。方法第一部分:①.細胞培養(yǎng):人腹膜間皮細胞(HMrSV5 cells ATCC)培養(yǎng)于含10%(v/v)胎牛血清和100U/ml青霉素/鏈霉素的DMEM培養(yǎng)基中。細胞培養(yǎng)在37℃、5%CO2、飽和濕度條件的細胞培養(yǎng)箱中,觀察細胞生長狀態(tài),每2天更換培養(yǎng)基。所有的實驗在細胞接種如細胞培養(yǎng)板后24h-48h實施。為了誘導(dǎo)HMrSV5細胞發(fā)生MMT,用TGF-β1(2ng/ml)處理細胞。②細胞活力實驗:應(yīng)用不同濃度的 AS-Ⅳ(0,10,50,100,200 和 400μg/ml)刺激 24 小時,和 400μg/ml AS-Ⅳ刺激不同時間(0,12,24,36,48和72h)后應(yīng)用counting kit-8(CCK-8)assay試劑盒進行分析。③細胞被隨機分為對照組(0.1%DMSO),AS-Ⅳ單獨處理組(4000μg/ml),TGF-β1單獨處理組(10ng/ml),TGF-β1+不同濃度AS-Ⅳ或者TGF-β1+NAC組。應(yīng)用TRIzol法完成總RNA的提取,cDNA的制備以及realtimePCR的操作根據(jù)產(chǎn)品操作說明書完成。所以mRNA的定量結(jié)果以與內(nèi)參基因GAPDH比值表示,用2-ΔΔCt法分析數(shù)據(jù)。RIPA緩沖液裂解細胞后,提取總蛋白,應(yīng)用BCA Protein Assay試劑盒對總蛋白進行定量,電泳、轉(zhuǎn)膜,第一和第二抗體孵育以及顯色均按照產(chǎn)品操作說明進行,用imageJ軟件分析數(shù)據(jù)。④活性氧水平測定:細胞隨機分為對照組(0.1%DMSO)、TGF-β1 處理組(10ng/ml)、AS-Ⅳ + TGF-β1 組(提前2小時用400μg/ml AS-Ⅳ預(yù)處理+ 2 ng/ml TGF-β1)和NAC組(提前兩小時 NAC 100 nM + 2 ng/ml TGF-β1)。用 DCFH2-DA 熒光法檢測 ROS 水平。⑤細胞轉(zhuǎn)染實驗:用慢病毒轉(zhuǎn)染的方式構(gòu)建穩(wěn)定表達目的基因的細胞株。然后將細胞分為對照組(0.1%DMSO),TGF-β1 組(2 ng/ml),AS-Ⅳ + TGF-β1 組(提前 2小時用 400 μg/ml AS-Ⅳ 預(yù)處理 + 2 ng/ml TGF-β1),TGF-β1+Smad7 overexpression(OE)組,TGF-β1+AS-Ⅳ+Smad7knockdown(KD)組。然后進行western blotting分析(方法同上)和細胞遷移侵襲實驗。第二部分:①為了證明含糖腹透液可以誘導(dǎo)腹膜間皮細胞MMT,并可以誘導(dǎo)NLRP3炎癥體活化,細胞隨機分為9組:(1)空白組:正常培養(yǎng)液;(2)含1.5%葡萄糖PD液處理24h組;(3)含2.5%葡萄糖PD液處理24h組;(4)含4.25%葡萄糖PD液處理24h組;(5)含4.25%葡萄糖PD液刺激0h;(6)含4.25%葡萄糖PD液刺激6h;(7)含4.25%葡萄糖PD液刺激12h;(8)含4.25%葡萄糖PD液刺激24h;(9)含4.25%葡萄糖PD液刺激48h。收集細胞,提取蛋白并收集細胞上清液分別應(yīng)用westernblot和ELISA檢測各蛋白表達。②為了進一步說明NLRP3炎癥體激活在高糖腹膜透析液誘導(dǎo)的腹膜間皮細胞MMT中的關(guān)鍵作用,我們構(gòu)建了穩(wěn)定轉(zhuǎn)染NLRP3siRNA的細胞株,阻斷細胞內(nèi)NLRP3表達水平。實驗分為5組:(1)正常細胞組;(2)scramble RNA組;(3)siNLRP3組;(4)4.25%腹透液刺激組;(5)4.25%腹透液+siNLRP3組。收集細胞上清并收集細胞、提取蛋白。應(yīng)用Westernblot檢測各組蛋白表達。③為了證明AS-Ⅳ通過抑制NLRP3炎癥體的活化部分阻斷高糖腹膜透析液誘導(dǎo)的腹膜間皮細胞MMT。細胞隨機分為7組:(1)空白組:正常培養(yǎng)液;(2)4.25%腹膜透析液組;(3)AS-Ⅳ(400ug/ml)組;(4)10ug/mlAS-Ⅳ+ 4.25%腹膜透析液;(5)100ug/mlAS-Ⅳ+4.25%腹膜透析液;(6)200ug/mlAS-Ⅳ+4.25%腹膜透析液;(7)400ug/mlAS-Ⅳ+ 4.25%腹膜透析液。細胞提前2h用AS-Ⅳ處理,然后加入4.25%腹膜透析液孵育24小時。收集細胞提取蛋白同時留取細胞培養(yǎng)上清液分別行western blot 和 ELISA 分析。結(jié)果第一部分:①不同劑量的AS-Ⅳ處理24小時以及400ug/ml AS-Ⅳ在不同的時間點對于細胞的活力均沒有明顯影響。②在應(yīng)用2 ng/ml TGF 0 1刺激24小時以后,腹膜間皮細胞的上皮標志E-Cadherin的表達下調(diào),而間充質(zhì)細胞標志vimentin,a-SMA以及collagen Ⅰ的表達均上調(diào)(P0.05)。與此同時phospho-Smad2/3的表達也顯著上調(diào)(P0.05),而經(jīng)過AS-Ⅳ預(yù)處理的細胞能夠抑制Smad2/3的活化,拮抗TGF-β1誘導(dǎo)的人腹膜間皮細胞MMT。而Smad2/3下游的兩個與MMT密切相關(guān)的核轉(zhuǎn)錄因子snail1和snail2在核酸水平也被AS-Ⅳ所抑制(P0.05)。③在TGF-β1刺激人腹膜間皮細胞后活化Smad2/3,phospho-Smad2/3表達上調(diào),同時Smad7表達下調(diào)。而AS-Ⅳ可以劑量依賴性地下調(diào)phospho-Smad2/3的表達,與此同時AS-Ⅳ可以在蛋白水平上劑量依賴性地上調(diào)smad7的表達。但是在核酸水平,沒有觀察到AS-Ⅳ對Smad7的影響。另外,無論是在TGF-β 1處理后還是不同劑量的AS-Ⅳ處理后,TGF-β 1的兩個主要膜受體TGRBI和TGRBⅡ表達水平均未受影響。④TGF β 1(2 ng/m)刺激腹膜間皮細胞24小時后,活性氧ROS的水平明顯升高(P0/05)。無論是AS-Ⅳ還是N-乙酰半胱氨酸(100nM),都可以下調(diào)ROS的水平。而N-乙酰半胱氨酸雖然下調(diào)了 ROS水平,卻沒有抑制Smad2/3的活化和TGF-β 1誘導(dǎo)的人腹膜間皮細胞的MMT。⑤慢病毒轉(zhuǎn)染的方式獲得了滿意的抑制smad7表達和過表達smad7的效果。過表達Smad7可以明顯抑制TGF β 1誘導(dǎo)MMT(P0.05)。另外,AS-Ⅳ可以下調(diào)vimentin表達的作用可以部分被Smad7的敲除所逆轉(zhuǎn)(P0.05)。應(yīng)用細胞transwell侵襲實驗進一步證明了上述結(jié)果。第二部分:①含糖腹膜透析液可以劑量性地上調(diào)細胞上清中IL-18的水平。(p0.05)。而4.25%PD液可以呈時間依賴性地上調(diào)細胞培養(yǎng)上清液IL-18的水平(p0.05)。應(yīng)用westemblot檢測發(fā)現(xiàn)高糖腹膜透析液可以誘導(dǎo)腹膜間皮細胞發(fā)生MMT,表現(xiàn)為上皮標志物E-cadherin表達下調(diào),而間充質(zhì)細胞標志物vimentine、α-SMA表達上調(diào)(p0.05),而且上述作用呈現(xiàn)時間和劑量依賴性。高糖腹膜透析液在誘導(dǎo)腹膜間皮細胞發(fā)生MMT的過程中,可以呈時間和劑量依賴性地激活了NLRP3 炎癥體相關(guān)組分(NLRP3、pro-casepase-1、pro-IL-1β、IL-1β)(p0.05)。②應(yīng)用Westernblot檢測各組蛋白表達,結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)NLRP3siRNA可以在蛋白水平穩(wěn)定的下調(diào)NLRP3的表達(p0.05)。4.25%腹膜透析液可以上調(diào)NLRP3、pro-IL-1β、IL-1β 的表達(p0.05),而轉(zhuǎn)染 NLRP3siRNA 能夠部分地阻斷 4.25%PD液誘導(dǎo)的NLRP3炎癥體活化,NLRP3、pro-IL-1β、IL-1β表達下調(diào)(p0.05),在這一過程中Pro-caspase-1表達水平無明顯變化(p0.05);4.25%腹膜透析液可以誘導(dǎo)腹膜間皮細胞發(fā)生MMT,上皮細胞標志物E-cadhrin表達下調(diào),而間充質(zhì)細胞標志物vimentin和α-SMA表達上調(diào)(P0.05)。而NLRP3siRNA能夠部分阻斷4.25%腹膜透析液誘導(dǎo)的腹膜間皮細胞MMT(p0.05)。進一步應(yīng)用ELISA方法發(fā)現(xiàn),4.25%腹膜透析液可以上調(diào)細胞上清中IL-18的表達(p0.05),而NLRP3 siRNA可以下調(diào)細胞上清液中IL-18的水平(p0.05)。③4.25%腹膜透析液處理24h 能夠顯著誘導(dǎo) NLRP3 炎癥體活化,NLRP3、pro-IL-1β、pro-caspase-1、IL-1β表達上調(diào)(p0.05)。同時能夠誘導(dǎo)腹膜間皮細胞發(fā)生MMT,上皮細胞標志物E-cadherin表達下調(diào)而間充質(zhì)細胞標志蛋白vimentin和α-SMA表達上調(diào)(p0.05)。AS-Ⅳ可以濃度依賴性地阻斷炎癥體的活化,NLRP3、pro-IL-1β、pro-caspase-1、IL-1β表達下調(diào)(p0.05),同時可以濃度依賴性地抑制腹膜間皮細胞MMT,上皮細胞標志物E-cadherin表達上調(diào)而間充質(zhì)細胞標志蛋白vimentin和α-SMA表達下調(diào)(p0.05)。結(jié)論①TGF-β1可以活化Smad2/3并誘導(dǎo)人腹膜間皮細胞HMrSV5發(fā)生MMT;②AS-Ⅳ可以通過直接作用于smad7,上調(diào)Smad7的表達,從而抑制Smad2/3活化,發(fā)揮拮抗TGF-β1誘導(dǎo)人腹膜間皮細胞MMT的作用;③AS-Ⅳ拮抗TGF-β1誘導(dǎo)人腹膜間皮細胞MMT的作用是獨立于其抗氧化作用之外的。④高NLRP3炎癥體活化介導(dǎo)了高糖PD液誘導(dǎo)的腹膜間皮細胞MMT;⑤AS-Ⅳ可以通過抑制NLRP3炎癥體的活化部分阻斷高糖PD液誘導(dǎo)的腹膜間皮細胞MMT。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R459.5

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本文編號：1396008