發(fā)布時(shí)間：2020-11-22 01:33

　　 研究背景納米微泡較微泡具有更強(qiáng)的穿透力,能更有效提高高強(qiáng)度聚焦超聲(High intensity focused ultrasound,HIFU)的消融效率。目前,基于納米微泡的增效劑主要集中在脂質(zhì)、白蛋白、可降解高分子多聚體、有序介孔氧化硅(SiO_2),相比而言,高分子多聚體類納米微泡生物相容性和穩(wěn)定性更好。近年來常用的高分子多聚體材料主要為聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA),但其親水性較差。因此親水性強(qiáng)、生物相容性強(qiáng)的高分子多聚體材料——?dú)ぞ厶穷惖募{米微泡更具有臨床應(yīng)用價(jià)值。近年來,殼聚糖為原材料制備納米微泡研究甚少,模板法制備納米微泡過程復(fù)雜,成本高;用微乳化法制備出的納米微泡毒性大、穩(wěn)定性差和儲(chǔ)存時(shí)間短。因此,本文重點(diǎn)是制備一種能用于增效HIFU的新型殼聚糖納米微泡。目的制備親水性強(qiáng)、穩(wěn)定性好及生物相容性好的殼聚糖納米微泡,并探究其HIFU增效能力,實(shí)現(xiàn)更加高效及安全的HIFU治療。方法采用非模板化學(xué)交聯(lián)法制備殼聚糖納米微泡,并探究制備工藝對納米微泡的形態(tài)、粒徑、分散性、凍干后粉末的復(fù)溶性以及復(fù)溶后納米微泡混懸液穩(wěn)定性的影響。其次,探究殼聚糖納米微泡的HIFU增效能力:在離體牛肝實(shí)驗(yàn)中,選擇120W、100W和80W三個(gè)梯度功率,0mg/ml、0.55mg/ml和4.4mg/ml三個(gè)梯度濃度;在活體SD大鼠肝臟實(shí)驗(yàn)中對比殼聚糖納米微泡同SonoVue微泡增效能力。結(jié)果1.在氮?dú)獗Ｗo(hù)下,當(dāng)過硫酸鉀用量為67.5mg、聚合反應(yīng)時(shí)間為80min、戊二醛劑量為70mg及甘露醇質(zhì)量濃度為2%時(shí),成功制備出具空心球形結(jié)構(gòu)、大小均一、穩(wěn)定性好、粒徑為116.13±1.53nm、電位為+32.1±0.45mV殼聚糖納米微泡。2.離體牛肝實(shí)驗(yàn):當(dāng)功率為120W,對照組0mg/ml消融體積為16.77±2.57 mm~3,0.55mg/ml組為182.12±34.10mm~3,4.4mg/ml組為216.28±19.00mm~3,納米微泡組較對照組消融體積顯著增大(p0.001);活體SD大鼠肝臟實(shí)驗(yàn):HIFU組消融體積為92.69±30.97mm~3,SonoVue組為101.01±27.19,殼聚糖納米微泡組為623.47±228.34mm~3,SonoVue組較單純HIFU組消融體積增大(p0.05),殼聚糖納米微泡組較空白對照組及SonoVue組凝固性壞死體積明顯增大(P0.001)。結(jié)論本文制備出具有顯著HIFU增效能力的新型殼聚糖納米微泡,為臨床上更快速、高效和安全地聚焦超聲治療提供理論基礎(chǔ)和參考。
【學(xué)位單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R454.3;TB383.1
【部分圖文】：

圖 0.1 微泡和納米微泡的穿透性示意圖. (a)微泡；(b)納米微泡Fig. 0.1 Different penetrability of microbubbles and nanobubbles, (a)micro bubbles,(b)nanobubbles目前，基于納米微泡的增效劑主要集中在脂質(zhì)、白蛋白、可降解高分子多有序介孔氧化硅（SiO2），白蛋白和脂質(zhì)類納米微泡粒徑分布不均一、易降解集及穩(wěn)定性較差[14]，SiO2的生物降解性差和生物惰性高；相比而言，高分體類納米微泡生物相容性、抗壓性和穩(wěn)定性較好[15-19]。近年來常用的高分體材料主要為聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)[20-21]，但它存在親水性較差。已有研究發(fā)現(xiàn)，白蛋白、脂質(zhì)、PLGA 及 SiO2等均為負(fù)電荷微泡，易同內(nèi)結(jié)合而駐留微循環(huán)[22]，相反表面正電荷的微泡不易在正常組織血管內(nèi)駐留在組織駐留，故正電荷納米微泡的應(yīng)用前景更好。因此親水性強(qiáng)、生物相和帶正電荷高分子多聚體材料類納米微泡更具有臨床應(yīng)用價(jià)值。

重慶醫(yī)科大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文8圖 0.1 微泡和納米微泡的穿透性示意圖. (a)微泡；(b)納米微泡Fig. 0.1 Different penetrability of microbubbles and nanobubbles, (a)micro bubbles,(b)nanobubbles目前，基于納米微泡的增效劑主要集中在脂質(zhì)、白蛋白、可降解高分子多聚體、有序介孔氧化硅（SiO2），白蛋白和脂質(zhì)類納米微泡粒徑分布不均一、易降解、易聚集及穩(wěn)定性較差[14]，SiO2的生物降解性差和生物惰性高；相比而言，高分子多聚體類納米微泡生物相容性、抗壓性和穩(wěn)定性較好[15-19]。近年來常用的高分子多聚體材料主要為聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)[20-21]，但它存在親水性較差。此外，已有研究發(fā)現(xiàn)，白蛋白、脂質(zhì)、PLGA 及 SiO2等均為負(fù)電荷微泡，易同內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合而駐留微循環(huán)[22]

粒徑電位儀 ZEN3600 英國馬爾文儀器有限公超聲診斷儀 Mylab 90 意大利百勝公司傅里葉紅外光譜 Is50 ABX 美國 Nicolet 公司.3 實(shí)驗(yàn)方法殼聚糖納米微泡制備流程可分為自組裝、聚合反應(yīng)、交聯(lián)反應(yīng)和真空冷個(gè)關(guān)鍵性步驟。如圖 2.1 所示，殼聚糖溶于丙烯酸溶液后，殼聚糖分子鏈與丙烯酸的羧基發(fā)生作用，形成膠束；在過硫酸鉀引發(fā)下，膠束內(nèi)層的體進(jìn)一步發(fā)生聚合反應(yīng)生成聚丙烯酸，形成了空心納米粒的殼內(nèi)層結(jié)構(gòu)米粒的殼外層的殼聚糖分子鏈在戊二醛的作用下，發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)，使得粒外層的殼聚糖分子連接更緊密，形成了空心納米粒的殼外層結(jié)構(gòu)；采凍干燥的方法，除去空心納米粒內(nèi)部空心區(qū)域的水，使得空氣填充進(jìn)入域，制得納米微泡粉末。
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本文編號：2893906