本論文工作分為兩部分:第一部分針對抗癌新藥西達(dá)本胺的合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化研究;第二部分研究了核苷類藥物重要中間體2'-C-甲基尿苷的制備工藝。西達(dá)本胺是苯甲酰胺類組蛋白去乙酰化酶(HDAC)亞型選擇性抑制劑,可通過調(diào)節(jié)組蛋白的乙�；絹硪种颇[瘤細(xì)胞的增殖與分化,對機體的細(xì)胞免疫也具有整體調(diào)節(jié)活性,目前臨床上主要用于治療復(fù)發(fā)及難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)。本文以3-吡啶甲醛為起始原料,在氫氧化鈉作用下與丙二酸二乙酯發(fā)生Knoevenagel反應(yīng)生成α,β-不飽和羧酸酯中間體,再經(jīng)酸化、脫羧得3-(3-吡啶)丙烯酸,然后與4-氨甲基苯甲酸的鈉鹽在水和二氯甲烷的混合溶劑中進(jìn)行相轉(zhuǎn)移催化下的酰胺化反應(yīng)高收率高質(zhì)量制得關(guān)鍵中間體4-[N-(吡啶-3)-丙烯酰氨甲基]苯甲酸。該中間體在催化量1-羥基苯并三唑(HOBt)的存在下經(jīng)N,N'-環(huán)己基碳二亞胺(DCC)充分活化后與3,4-氨基氟苯進(jìn)行酰胺化反應(yīng),利用位阻效應(yīng)高選擇性地制得粗品,最后經(jīng)乙醇重結(jié)晶后得到純度高達(dá)99.5%的目標(biāo)產(chǎn)品西達(dá)本胺。優(yōu)化后的路線操作更為便利,去掉了毒性試劑吡啶,將價格較貴且易潮解的試劑N,N'-羰基二咪唑(CDI)和回收困難的四氫呋喃用量減少到原來的1/2,總收率從29%提高到49%。核苷及其衍生物在治療惡性腫瘤以及抗病毒方面效果顯著,其中2'-C-甲基尿苷是合成甲基胞苷類藥物的關(guān)鍵中間體。本文先以D-核糖為起始原料,經(jīng)甲苷化、苯甲�；�、乙酰化的串聯(lián)反應(yīng)得到1-O-乙�；�-2,3,5-三-O-苯甲�；�-β-D-呋喃核糖,各步反應(yīng)通過單因素實驗考察確定了最佳反應(yīng)條件,收率達(dá)到70.6%。隨后該中間體再經(jīng)重排、氧化、甲基化、苯甲�；磻�(yīng)得到2'-C-甲基尿苷的糖基部分,證明了設(shè)計路線的可行性,同時對該四步反應(yīng)的試劑、溫度等反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化研究,為后續(xù)工藝改進(jìn)奠定了理論基礎(chǔ)。本論文中重要化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)經(jīng)MS、1HNMR、HPLC等確證。
【學(xué)位授予單位】：華東理工大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：TQ460.6
文章目錄
摘要
ABSTRACT
第1章 西達(dá)本胺的綠色合成工藝研究
1.1 前言
1.1.1 癌癥概述
1.1.2 靶向抗癌的研究進(jìn)展
1.2 西達(dá)本胺研究簡史
1.2.1 西達(dá)本胺的開發(fā)歷程
1.2.2 西達(dá)本胺的作用機制
1.2.3 西達(dá)本胺的臨床研究
1.2.4 西達(dá)本胺的藥動學(xué)研究
1.3 西達(dá)本胺的研究意義
1.4 西達(dá)本胺的合成路線綜述
1.4.1 西達(dá)本胺的合成方法一
1.4.2 西達(dá)本胺的合成方法二
1.4.3 西達(dá)本胺合成路線的設(shè)計
1.5 重要中間體的合成
1.5.1 3-(3-吡啶)丙烯酸的合成
1.5.2 4-N-(吡啶-3)-丙烯酰氨甲基]苯甲酸的合成
1.6 實驗路線確定
1.7 實驗部分
1.7.1 試劑與儀器
1.7.2 3-(3-吡啶)丙烯酸的合成
1.7.3 4-[N-(吡啶-3)-丙烯酰氨甲基]苯甲酸的合成
1.7.4 西達(dá)本胺的合成
1.8 結(jié)果與討論
1.8.1 3-(3-吡啶)丙烯酸的合成的合成
1.8.2 4-[N-(吡啶-3)-丙烯酰氨甲基]苯甲酸的合成
1.8.3 西達(dá)本胺的合成
第2章 核苷類藥物關(guān)鍵中間體2'-C-甲基尿苷的合成工藝研究
2.1 前言
2.1.1 核苷簡介
2.1.2 核苷類藥物的應(yīng)用
2.1.3 核苷類藥物的發(fā)展方向
2.2 丙型肝炎及白血病概述
2.2.1 丙型肝炎現(xiàn)狀
2.2.2 丙型肝炎的治療
2.2.3 白血病現(xiàn)狀
2.2.4 白血病的治療
2.3 2'-C-甲基尿苷的研究意義
2.4 2'-C-甲基尿苷的合成路線綜述
2.4.1 2'-C-甲基尿苷的合成路線一
2.4.2 2'-C-甲基尿苷的合成路線二
2.5 重要中間體的合成
2.5.1 2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-內(nèi)酯的合成
2.5.2 1-O-乙�；�-2,3,5-三-O-苯甲�；�-β-D-呋喃核糖的合成
2.6 實驗路線確定
2.7 實驗部分
2.7.1 試劑與儀器
2.7.2 1-O-乙�；�-2,3,5-三-O-苯甲�；�-β-D-呋喃核糖的合成
2.7.3 1,3,5-三-O-苯甲�；�-α-D-呋喃核糖的合成
2.7.4 1,3,5-三-O-苯甲酰基-2-氧代-α-D-赤式呋喃戊糖的合成
2.7.5 1,2,3,5-四-O-苯甲�；�-2-C-甲基-D-呋喃核糖的合成
2.8 結(jié)果與討論
2.8.1 D-呋喃核糖甲苷的合成
2.8.2 1-O-甲基-2,3,5-三-O-苯甲酰基-D-呋喃核糖的合成
2.8.3 1-O-乙�；�-2,3,5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖的合成
2.8.4 1,3,5-三-O-苯甲�；�-α-D-呋喃核糖的合成
2.8.5 1,3,5-三-O-苯甲�；�-2-氧代-α-D-赤式呋喃戊糖的合成
2.8.6 1,2,3,5-四-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖的合成
第3章 全文總結(jié)
參考文獻(xiàn)
致謝
附錄一 重要化合物的表征附圖
附錄二 碩士期間的科研成果
【參考文獻(xiàn)】
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