N-烷基-4-磺酰氧基苯并噁唑酮類iNOS抑制劑的合成及其抗炎活性研究
發(fā)布時(shí)間：2020-12-10 07:41
目的:以4-磺酰氧基苯并噁唑酮為先導(dǎo)物,設(shè)計(jì)合成新型N-烷基-4-磺酰氧基取代的苯并噁唑酮類衍生物,并評(píng)價(jià)其iNOS抑制活性及其抗炎活性,以期獲得具有高效抗炎活性的新型iNOS抑制劑。方法:以2-氨基間苯二酚為起始原料,經(jīng)縮合反應(yīng)制得4-羥基-苯并噁唑酮,繼續(xù)與磺酰氯及其鹵代烴反應(yīng)后制得目標(biāo)化合物,并采用ESI-MS、1H-NMR、13C-NMR對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證;通過Griess法測(cè)定化合物對(duì)LPS誘導(dǎo)的小鼠RAW264.7巨噬細(xì)胞上清液中NO釋放量的影響,ELISA法測(cè)定化合物對(duì)iNOS的影響,PCR法測(cè)定化合物對(duì)iNOS的mRNA表達(dá)水平的抑制作用來(lái)評(píng)價(jià)該類化合物對(duì)iNOS的活性;采用分子對(duì)接方法模擬化合物與iNOS之間的相互作用,并結(jié)合體外活性數(shù)據(jù)獲得該類化合物的初步構(gòu)效關(guān)系;通過測(cè)定化合物對(duì)LPS誘導(dǎo)的小鼠RAW264.7巨噬細(xì)胞上清液中炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-1β釋放量的影響,并結(jié)合體內(nèi)二甲苯致小鼠耳腫脹實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)化合物的體內(nèi)外抗炎活性;建立LPS誘導(dǎo)的小鼠急性肺損傷模型,通過測(cè)定肺組織干濕重,MPO酶活性,炎癥因子TNF...
【文章來(lái)源】：山西醫(yī)科大學(xué)山西省
【文章頁(yè)數(shù)】：64 頁(yè)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【部分圖文】：
化合物MBB，W3D和W3H的結(jié)構(gòu)式
山西醫(yī)科大學(xué)（博）碩士學(xué)位論文3第一部分目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)與合成1目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)課題組前期合成了一系列4-取代苯并噁唑酮類化合物，化合物MBB，W3D和W3H即為課題組前期所獲得的高抗炎活性化合物。其中化合物W3D對(duì)LPS誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞NO釋放的IC50值為17.67±2.146μmol·L-1，對(duì)IL-6的IC50為8.68±1.039μmol·L-1，對(duì)IL-1β的IC50為20.07±2.108μmol·L-1[32-34]；化合物MBB在膠原誘導(dǎo)的大鼠關(guān)節(jié)炎模型中呈現(xiàn)出明顯的治療活性，當(dāng)口服濃度為50mg/kg時(shí)，可顯著抑制大鼠血清TNF-α和IL-1β的的表達(dá)；化合物W3H在25μM時(shí)，對(duì)LPS誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞NO的抑制率為85.35%。前期的構(gòu)效關(guān)系提示N，4-雙取代苯并噁唑酮類化合物的抗炎活性優(yōu)于4-取代苯并噁唑酮類化合物。因此，本文以MBB，W3D，W3H為先導(dǎo)物，對(duì)其N位進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，擬設(shè)計(jì)合成一系列N-烷基-4-磺酰氧基苯并噁唑酮類化合物。（化合物MBB，W3D和W3H的結(jié)構(gòu)見圖1-1）。圖1-1化合物MBB，W3D和W3H的結(jié)構(gòu)式以2-氨基間苯二酚為原料，在三光氣的催化下，反應(yīng)生成4-羥基苯并噁唑酮（圖1-2）。4-羥基苯并噁唑酮再與磺酰氯在三乙胺作為縛酸劑條件下得到中間體MBB，W3D以及W3H，最后經(jīng)過取代反應(yīng)制得N，4-雙取代苯并噁唑酮衍生物1a-1f，2a-2f，3a-3f（圖1-3）圖1-24-羥基苯并噁唑-2-酮的合成路線
山西醫(yī)科大學(xué)（博）碩士學(xué)位論文4圖1-3目標(biāo)化合物1a-3f的合成路線2目標(biāo)化合物的合成2.1儀器與試劑表1.1主要實(shí)驗(yàn)儀器主要儀器廠家AVANCE400MHZ超導(dǎo)核磁共振光譜儀瑞士布魯克公司ZQ-2000質(zhì)譜儀美國(guó)Waters公司N-1001V-WA旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀瑞士布魯克公司JA-2003型電子天平上海上平儀器公司恒溫磁力攪拌器德國(guó)IKA公司iS5傅里葉變換紅外光譜儀美國(guó)ThermoScientificNicolet公司DHJF-8002低溫恒溫?cái)嚢璺磻?yīng)浴鄭州長(zhǎng)城科工有限公司X-4數(shù)字顯示顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀北京泰克儀器有限公司
本文編號(hào)：2908336
【文章來(lái)源】：山西醫(yī)科大學(xué)山西省
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【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【部分圖文】：
化合物MBB，W3D和W3H的結(jié)構(gòu)式
山西醫(yī)科大學(xué)（博）碩士學(xué)位論文3第一部分目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)與合成1目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)課題組前期合成了一系列4-取代苯并噁唑酮類化合物，化合物MBB，W3D和W3H即為課題組前期所獲得的高抗炎活性化合物。其中化合物W3D對(duì)LPS誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞NO釋放的IC50值為17.67±2.146μmol·L-1，對(duì)IL-6的IC50為8.68±1.039μmol·L-1，對(duì)IL-1β的IC50為20.07±2.108μmol·L-1[32-34]；化合物MBB在膠原誘導(dǎo)的大鼠關(guān)節(jié)炎模型中呈現(xiàn)出明顯的治療活性，當(dāng)口服濃度為50mg/kg時(shí)，可顯著抑制大鼠血清TNF-α和IL-1β的的表達(dá)；化合物W3H在25μM時(shí)，對(duì)LPS誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞NO的抑制率為85.35%。前期的構(gòu)效關(guān)系提示N，4-雙取代苯并噁唑酮類化合物的抗炎活性優(yōu)于4-取代苯并噁唑酮類化合物。因此，本文以MBB，W3D，W3H為先導(dǎo)物，對(duì)其N位進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，擬設(shè)計(jì)合成一系列N-烷基-4-磺酰氧基苯并噁唑酮類化合物。（化合物MBB，W3D和W3H的結(jié)構(gòu)見圖1-1）。圖1-1化合物MBB，W3D和W3H的結(jié)構(gòu)式以2-氨基間苯二酚為原料，在三光氣的催化下，反應(yīng)生成4-羥基苯并噁唑酮（圖1-2）。4-羥基苯并噁唑酮再與磺酰氯在三乙胺作為縛酸劑條件下得到中間體MBB，W3D以及W3H，最后經(jīng)過取代反應(yīng)制得N，4-雙取代苯并噁唑酮衍生物1a-1f，2a-2f，3a-3f（圖1-3）圖1-24-羥基苯并噁唑-2-酮的合成路線
山西醫(yī)科大學(xué)（博）碩士學(xué)位論文4圖1-3目標(biāo)化合物1a-3f的合成路線2目標(biāo)化合物的合成2.1儀器與試劑表1.1主要實(shí)驗(yàn)儀器主要儀器廠家AVANCE400MHZ超導(dǎo)核磁共振光譜儀瑞士布魯克公司ZQ-2000質(zhì)譜儀美國(guó)Waters公司N-1001V-WA旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀瑞士布魯克公司JA-2003型電子天平上海上平儀器公司恒溫磁力攪拌器德國(guó)IKA公司iS5傅里葉變換紅外光譜儀美國(guó)ThermoScientificNicolet公司DHJF-8002低溫恒溫?cái)嚢璺磻?yīng)浴鄭州長(zhǎng)城科工有限公司X-4數(shù)字顯示顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀北京泰克儀器有限公司
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