發(fā)布時間：2016-11-15 02:07

  本文關鍵詞：基于多目標差分進化的分子對接算法研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《吉林大學》 2015年

基于多目標差分進化的分子對接算法研究

徐淑坦  

【摘要】：如今越來越多生物大分子的三維結(jié)構(gòu)得到了精確測定。隨著計算機技術的發(fā)展，在現(xiàn)代基于結(jié)構(gòu)的藥物設計中，計算機輔助藥物設計的方法已經(jīng)得到廣泛應用。計算機輔助藥物設計不僅可以節(jié)約新藥研發(fā)的成本，，而且可以縮短新藥研發(fā)的時間。 在計算機輔助藥物設計中，分子對接是其重要組成部分。分子對接是通過計算機模擬，預測兩個或多個分子形成穩(wěn)定復合物的結(jié)合模式。分子對接在理解分子生物功能，預測藥物毒性，虛擬藥物篩選等方面都有廣泛應用。在本文中我們主要分析蛋白質(zhì)與小分子的對接。解決分子對接有兩方面內(nèi)容，一是空間搜索算法，二是打分函數(shù)�？臻g搜索是找出配體小分子在受體蛋白質(zhì)結(jié)合位點附近最優(yōu)的結(jié)合模式�？臻g搜索需要考慮小分子移動，轉(zhuǎn)動，二面角扭轉(zhuǎn)以及柔性對接中可變殘基的空間變化。目前空間搜索有分子動力學模擬，幾何匹配以及智能算法。如何快速有效地進行空間搜索是分子對接的研究重點。打分函數(shù)作為評價對接模式好壞的標準，在對接過程中起重要作用。打分函數(shù)不僅要能正確評估對接結(jié)果，還要能區(qū)分不同對接結(jié)果之間的差異。目前打分函數(shù)主要有基于力場的打分函數(shù)，基于經(jīng)驗的打分函數(shù)和基于知識的打分函數(shù)。影響打分函數(shù)的因素有范德華相互作用，氫鍵相互作用以及靜電相互作用等。打分函數(shù)與空間搜索是分子對接密不可分的兩個部分，打分函數(shù)作為空間搜索的指引標準，決定了對接結(jié)果的好壞，而空間搜索則需要能遍歷到全局最優(yōu)解，同時避免陷入局部最優(yōu)解。 目前有很多分子對接軟件可供使用，其中既有免費的開源軟件，也有很多商業(yè)分子對接軟件。雖然目前分子對接軟件已經(jīng)有很多，但每年也持續(xù)有新的分子對接軟件面世。這說明分子對接軟件仍然面臨諸多挑戰(zhàn)。有研究顯示，目前主流的分子對接軟件的準確率只有70%左右，仍然有很大的提升空間。分子對接需要解決的問題是提高打分函數(shù)的準確性，同時采用更快速準確的空間搜索算法。 在本文中，我們提出了一種采用多目標差分進化的分子對接算法。與以往打分函數(shù)綜合所有分子相互作用得到一個總打分值不同，多目標優(yōu)化是將不同的分子相互作用項作為多個優(yōu)化目標，同時優(yōu)化所有的分子相互作用。一直以來，傳統(tǒng)打分函數(shù)的難點是如何分配不同能量項的權(quán)值，得到一個總打分函數(shù)。因為打分函數(shù)不可避免地受經(jīng)驗影響，要得到準確的權(quán)值是非常困難的。通過多目標優(yōu)化避免了因權(quán)值的分配對對接結(jié)果的影響，可以更準確地評價對接結(jié)果。我們將分子間范德華相互作用，氫鍵相互作用，靜電相互作用以及小分子內(nèi)部的范德華相互作用作為分子對接優(yōu)化的多個目標。針對分子對接問題，我們對這些能量項采用了改進的計算方法，在保證準確性的前提下，提高對接的速度。在空間搜索方面，我們采用差分進化算法進行搜索。作為一種進化優(yōu)化算法，差分進化采用遺傳進化的策略優(yōu)化目標。但與其他進化算法不同的是，差分進化采用差分向量選取行的個體，速度更快更準確，而且差分進化采用實數(shù)編碼，比遺傳算法等采用二進制編碼的進化算法計算量更少，速度更快。 在分子對接過程中會產(chǎn)生大量的三維結(jié)構(gòu)，特別是采用進化算法這種群體優(yōu)化策略會產(chǎn)生很多不同的分子空間結(jié)構(gòu)。我們提出了一種新的幾何分類算法，并將其應用到分子對接中。幾何分類算法是一種自頂向下遞歸的分類算法，以數(shù)據(jù)集合中邊緣的個體為種子節(jié)點進行分類。種子節(jié)點的選取是根據(jù)距離矩陣計算能組成最大幾何體的頂點。相比其他分類算法，幾何分類算法對數(shù)據(jù)的處理更具有一致性。我們將幾何分類算法應用到分子對接過程中和最終結(jié)果分析中。在對接過程中，將當前群體結(jié)構(gòu)分類，提取具有代表性的結(jié)構(gòu)，刪除冗余的結(jié)構(gòu)，提高了空間搜索的效率。實驗結(jié)果表明，幾何分類算法在分類結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)中有很好的效果。 基于以上對接方法，我們開發(fā)了一款具有完整功能的分子對接軟件。我們將其與目前主流的分子對接軟件在標準測試集上進行了比較，試驗結(jié)果顯示我們的方法可以準確地進行分子對接。

【關鍵詞】：
【學位授予單位】：吉林大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：TP18;TP391.72
【目錄】：

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