發(fā)布時間：2020-11-11 04:18

　　 背景:顱內(nèi)動脈瘤(cerebral aneurysms,CAs)破裂是蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)的主要原因,其致殘率、致死率極高。目前未破裂CAs的主要治療手段是顯微手術(shù)夾閉和/或血管內(nèi)栓塞。目前臨床上尚沒有安全有效的非侵入性治療藥物。最近的研究表明內(nèi)皮功能障礙或損傷,及巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的慢性炎癥在CAs形成和進(jìn)展破裂過程中發(fā)揮著重要作用。我們前期臨床研究表明,內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cells,EPCs)循環(huán)水平下降和功能受損與CAs的形成密切相關(guān)�；�于此,我們猜測調(diào)控血管炎癥和受損的循環(huán)EPCs水平可能會對CAs進(jìn)展起到一定的保護(hù)作用。目的:(1)探討阿司匹林(aspirin)對動脈瘤性血管重塑退化的影響,并闡明其可能的作用機(jī)制。(2)探討靜脈移植臍血源性內(nèi)皮集落形成細(xì)胞(endothelial colony-forming cells,ECFCs)對動脈瘤性血管重塑退化的影響,并闡明其可能的作用機(jī)制。方法:(1)7周齡雄性Sprague–Dawley(SD)大鼠(n=20/組)隨機(jī)分為正常大鼠組,CA組和CA+aspirin組。采用無創(chuàng)鼠尾血壓檢測法檢測大鼠在未麻醉狀態(tài)下的血壓值。深麻醉成功后,取血檢測循環(huán)CD34+CD133+EPCs水平、血小板凝集率和血小板計(jì)數(shù)。剝離右側(cè)大腦前動脈/嗅動脈(right anterior cerebral artery/olfactory artery,ACA/OA)分叉部血管,行Verhoeff Van Gieson染色對CAs形態(tài)學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行評估。行免疫組織化學(xué)染色評估瘤壁內(nèi)CD68+巨噬細(xì)胞的浸潤情況。行RT-PCR檢測瘤壁內(nèi)MMP-2,MMP-9,TIMP-1,NF-κB,MCP-1和VCAM-1的表達(dá)水平。(2)7周齡雄性SD大鼠(n=30/組)隨機(jī)分為正常大鼠組,CA+saline組和CA+ECFCs移植組。血壓值和右側(cè)ACA/OA分叉部血管形態(tài)學(xué)表現(xiàn)按照方法(1)中描述進(jìn)行評估。行免疫組織化學(xué)染色評估瘤壁內(nèi)CD68+巨噬細(xì)胞浸潤和平滑肌細(xì)胞(smooth muscle cells,SMCs)凋亡情況。行RT-PCR檢測瘤壁內(nèi)MMP-2,MMP-9,TIMP-1,NF-κB,MCP-1,VCAM-1,e NOS,Bcl-2和i NOS的表達(dá)水平。結(jié)果:(1)CAs誘導(dǎo)術(shù)后2個月,ACA/OA分叉處表現(xiàn)出動脈瘤性血管壁退行性改變,主要表現(xiàn)為內(nèi)彈力層(internal elastic lamia,IEL)退化崩解斷裂、管壁中層變薄、瘤腔變大向外側(cè)膨出,aspirin干預(yù)治療抑制了以上這些血管壁退行性改變,而沒有對手術(shù)誘導(dǎo)的高血壓值產(chǎn)生影響。aspirin促使EPCs動員入外周血,使受損的CD34+CD133+EPCs循環(huán)水平恢復(fù)接近正常水平。Aspirin降低了血小板凝集率,但并沒有改變血小板的數(shù)量。Aspirin下調(diào)了炎癥因子NF-κB、MCP-1和VCAM-1表達(dá)水平。Aspirin抑制了CD68+巨噬細(xì)胞向血管壁的入侵,同時伴隨著MMP-2和MMP-9表達(dá)下調(diào)和TIMP表達(dá)上調(diào)。(2)與CA+saline組大鼠相比,CA+ECFCs移植組大鼠右側(cè)ACA/OA分叉處血管壁動脈瘤性退行性改變顯著減輕,主要表現(xiàn)為IEL退化崩解斷裂、管壁中層變薄及瘤腔變大向外側(cè)膨出程度減輕,而手術(shù)誘導(dǎo)的高血壓值沒有產(chǎn)生任何變化。ECFCs移植下調(diào)了炎癥因子NF-κB和VCAM-1的表達(dá)水平,上調(diào)了e NOS m RNA的表達(dá)水平,但并有改變MCP-1的表達(dá)水平,同時伴隨著CD68+巨噬細(xì)胞瘤壁浸潤程度的下降。ECFCs移植通過下調(diào)MMP-2和MMP-9的表達(dá)并上調(diào)TIMP表達(dá),抑制了MMPs介導(dǎo)的血管壁破壞作用。而且ECFCs移植還顛覆了Bcl-2的表達(dá)下調(diào)和i NOS的表達(dá)上調(diào),同時還減少了SMCs凋亡。結(jié)論:(1)本部分研究結(jié)果表明,aspirin通過動員EPCs,減弱巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的慢性血管炎癥和動脈壁重塑對動脈瘤性血管壁退行性改變起到了抑制作用。(2)本部分研究結(jié)果表明,移植ECFCs通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的慢性血管炎癥和過度SMCs凋亡,延緩了動脈瘤性血管壁退行性改變,起到了血管保護(hù)作用。(3)總的來說,aspirin和移植ECFCs作為非侵入性治療手段,有可能成為未破裂CAs手術(shù)治療方式之外的一種可靠補(bǔ)充。
【學(xué)位單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2015
【中圖分類】：R743
【部分圖文】：

炎癥反應(yīng)與顱內(nèi)動脈瘤形成和進(jìn)展的關(guān)系（引自Chalouhi,N.etal.2012[13]

內(nèi)皮祖細(xì)胞參與損傷血管的修復(fù)（引自Hristov,M.etal.2003[44]

疾病狀態(tài)下內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量和功能受損（引自Williamson,K.etal.2012[45]
【共引文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 韋木蓮;劉春;梁慧麗;李凱彬;石存斌;吳淑勤;;實(shí)時熒光定量PCR檢測鯽魚IgM mRNA方法的建立[J];廣東農(nóng)業(yè)科學(xué);2010年06期

2 趙勇;哈小琴;張秋珊;宋薇;高宏偉;買志福;;肝細(xì)胞生長因子對冠心病患者外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞遷移、粘附功能的影響[J];標(biāo)記免疫分析與臨床;2013年05期

3 王妮;陳慧;郭慧娟;王健;鄭敏;;急性缺血性腦卒中患者外周血中內(nèi)皮祖細(xì)胞的動態(tài)變化[J];第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào);2013年20期

4 梅其勇;白如林;黃承光;孫克華;侯立軍;;巨噬細(xì)胞參與顱內(nèi)動脈瘤發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J];神經(jīng)損傷與功能重建;2014年01期

5 曾智;王濤;;白藜蘆醇對香煙煙霧提取物誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞早衰的干預(yù)作用研究[J];成都醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2015年01期

6 王川川;瞿米睿;黃清海;;高分辨率磁共振成像評估顱內(nèi)動脈瘤破裂風(fēng)險(xiǎn)研究進(jìn)展[J];第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào);2015年10期

7 劉笑然;黃鑫炎;譚衛(wèi)平;林耿鵬;劉揚(yáng)麗;謝燦茂;;慢性阻塞性肺病患者外周血中CD34~+細(xì)胞數(shù)量變化[J];海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2014年03期

8 伊桐凝;張錦;于世家;;阿司匹林抗高糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞衰老的作用[J];中國動脈硬化雜志;2014年01期

9 蓋聰;李澎濤;孫紅梅;李衛(wèi)紅;張振強(qiáng);李聰;于慧玲;賈靜;;通心絡(luò)干預(yù)的腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞條件液對大鼠腦皮層神經(jīng)元的影響[J];中醫(yī)學(xué)報(bào);2014年06期

10 劉丹;曾鳴;張翱;向波;李曉燕;呂發(fā)金;;基于VCTD SA數(shù)據(jù)的顱內(nèi)動脈瘤模型流固耦合分析[J];解放軍醫(yī)學(xué)雜志;2014年11期

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 張曉明;Ⅰ型干擾素和分泌IL-10的B細(xì)胞對新生期炎癥反應(yīng)的負(fù)調(diào)控[D];揚(yáng)州大學(xué);2007年

2 馮旭陽;天然屬性抗氧化低密度脂蛋白IgM亞類抗體在動脈粥樣硬化中的作用及機(jī)制研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2009年

3 黃冰生;40mg與10mg阿托伐他汀對缺血性心肌病患者外周血循環(huán)內(nèi)皮微顆粒、內(nèi)皮祖細(xì)胞、心肌能量消耗及左室功能影響的比較[D];南方醫(yī)科大學(xué);2012年

4 賴小彪;前交通動脈瘤形成、破裂和復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素及破裂的血流動力學(xué)機(jī)制研究[D];浙江大學(xué);2013年

5 孫林;孕酮調(diào)控內(nèi)皮祖細(xì)胞水平促進(jìn)彌漫性軸索損傷大鼠神經(jīng)功能修復(fù)的實(shí)驗(yàn)研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2013年

6 王仁;Apo（a）對小鼠骨髓源性內(nèi)皮祖細(xì)胞血管生成能力的影響及其機(jī)制研究[D];南華大學(xué);2013年

7 文娟;雌二醇與二氫睪酮對血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的影響和機(jī)制研究[D];中南大學(xué);2013年

8 許璟;顱內(nèi)動脈瘤形成和破裂相關(guān)糖蛋白標(biāo)志物的篩選研究[D];浙江大學(xué);2013年

9 張明銘;顱內(nèi)動脈瘤的miRNA、mRNA表達(dá)譜及其分子網(wǎng)絡(luò)調(diào)控研究[D];中南大學(xué);2013年

10 卓裕豐;年齡對阿托伐他汀改善缺血性心肌病患者左室重構(gòu)、功能及心肌能量消耗的影響[D];南方醫(yī)科大學(xué);2013年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 鄭力強(qiáng);天然抗角蛋白自身抗體在病理性自身免疫中的作用及機(jī)制的研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2007年

2 申芳芳;B1-a細(xì)胞和B2細(xì)胞二者在發(fā)育和分化方面的相關(guān)性的研究[D];中國醫(yī)科大學(xué);2010年

3 魏雙穎;老年男性慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期氣虛證與骨密度的相關(guān)性研究[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2013年

4 張玉靜;體外循環(huán)下心臟瓣膜置換病人循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞水平的變化[D];遵義醫(yī)學(xué)院;2013年

5 張聰聰;梓葛凍干粉針對腦缺血大鼠內(nèi)皮祖細(xì)胞及HUVEC增殖的影響[D];西南大學(xué);2013年

6 常遠(yuǎn);在體生物發(fā)光成像術(shù)觀察骨髓來源細(xì)胞參與脈絡(luò)膜新生血管的形成[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2013年

7 孫富強(qiáng);瑞舒伐他汀及PCI對循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞的影響[D];天津醫(yī)科大學(xué);2013年

8 楊一帆;腦血管病介入診療術(shù)后安全性及中長期預(yù)后的臨床研究[D];瀘州醫(yī)學(xué)院;2013年

9 張鳴宇;微小RNA-27b過表達(dá)對殘粒脂蛋白誘導(dǎo)的小鼠內(nèi)皮祖細(xì)胞衰老的影響[D];中南大學(xué);2013年

10 高海超;DDAH2基因修飾EPC加速裸大鼠球囊損傷后再內(nèi)皮化進(jìn)程的研究[D];中南大學(xué);2013年

本文編號：2878733