發(fā)布時(shí)間：2018-09-06 11:07

【摘要】：研究背景： 在近幾十年內(nèi),慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)的發(fā)病呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢(shì),我國(guó)目前CKD患者總數(shù)已經(jīng)超過(guò)了1億,而其中尿毒癥患者占了100多萬(wàn)人,同時(shí)每年以20至30萬(wàn)的速度增加。目前,透析和腎移植術(shù)是治療尿毒癥的主要方法,相對(duì)于透析治療,腎移植不但能夠明顯改善患者的生活質(zhì)量,而且還能夠提高患者的存活率。然而高額的手術(shù)費(fèi)用,腎源的嚴(yán)重短缺,全國(guó)每年腎移植術(shù)不足1萬(wàn)例。如何更進(jìn)一步提高移植腎的長(zhǎng)期存活,如何做到對(duì)移植腎的相關(guān)病變?cè)绨l(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療,阻斷其進(jìn)一步發(fā)展,維持長(zhǎng)期良好的移植腎功能,是擺在我們每一位腎移植臨床醫(yī)生及移植相關(guān)科研工作者面前的一個(gè)重要課題。 腎移植術(shù)作為治療終末期腎病(ESRD)的最有效的方法之一,隨著移植技術(shù)的不斷完善和新型免疫抑制劑的出現(xiàn),使得移植后急性排斥反應(yīng)發(fā)生率明顯下降,腎移植病人的短期存活率有了顯著提高,人/腎1年存活率可以高達(dá)95%以上,但移植腎長(zhǎng)期存活率提高不明顯。腎移植術(shù)后患者移植腎丟失的主要原因是：患者死亡和慢性移植腎功能不全(chronic renal allograft dysfunction, CRAD),兩者各占一半。在患者死亡的原因中常見(jiàn)的有：心血管疾病、肺部感染及惡性腫瘤等。CRAD已經(jīng)成為阻礙移植腎長(zhǎng)期存活的主要原因之一。在腎移植術(shù)1年后,CRAD平均以4%-6%的速度進(jìn)行性增長(zhǎng)。 CRAD定義為：腎移植術(shù)后至少3-6月以后,特別是在術(shù)后一年或數(shù)年后出現(xiàn)的移植腎功能進(jìn)行性、不可逆性的功能減退和形態(tài)學(xué)改變,最終導(dǎo)致移植腎功能衰竭,而不得不恢復(fù)血液透析[1],其病理變化主要表現(xiàn)為：移植腎間質(zhì)纖維化及小管萎縮(interstitial fibrosis and tubular atrophy, IF/TA)、廣泛的血管病變及腎小球硬化,臨床變現(xiàn)主要為：肌酐爬行性升高、蛋白尿和高血壓等。CRAD是一個(gè)由多種因素相互作用、序貫性發(fā)展的進(jìn)行性發(fā)展過(guò)程,導(dǎo)致CRAD發(fā)生的病因很多,例如：腎血管性病變、移植腎本身病變以及泌尿系統(tǒng)自身疾病等,在這些眾多病因中,最常見(jiàn)的是移植腎自身疾病,包括免疫抑制劑的腎毒性、慢性移植腎腎病及腎臟原發(fā)性疾病復(fù)發(fā)等疾病。其他的疾病如：腎血管性病變、泌尿系梗阻等。這些危險(xiǎn)因素可以來(lái)自供者,也可以來(lái)自受者；可以發(fā)生在腎移植后的早期,也可以發(fā)生在移植術(shù)后的晚期；可以源自患者自身,也可以源自醫(yī)源性的因素。免疫和非免疫方面的因素均可導(dǎo)致CRAD的發(fā)生,非免疫因素包括：糖尿病、高血壓、高脂血癥、尸體供腎、邊緣供腎、老年供腎、移植腎功能延遲恢復(fù)、蛋白尿、巨細(xì)胞病毒感染、缺血／再灌注損傷、免疫抑制劑的毒副作用(主要是鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑,如：環(huán)孢素,FK506等)；免疫因素主要包括：體液免疫應(yīng)答、細(xì)胞免疫應(yīng)答以及HLA錯(cuò)配率、急慢性排斥反應(yīng)、醫(yī)院性因素(免疫抑制力不足)。其中,抗體介導(dǎo)的慢性排斥反應(yīng)(chronic antibody-mediated rej ection, ABMR)是CRAD的免疫性因素。 機(jī)體的炎癥反應(yīng)是損傷和修復(fù)的矛盾統(tǒng)一體,是一個(gè)統(tǒng)一的病理生理過(guò)程。腎臟在受到各種損傷因素的作用后,腎內(nèi)毛細(xì)血管受到刺激,發(fā)生痙攣,引起腎內(nèi)微循環(huán)受阻,腎組織發(fā)生缺血、缺氧,激活了腎小球系膜細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞等細(xì)胞產(chǎn)生和分泌相關(guān)炎癥介質(zhì),這當(dāng)中同時(shí)包含了促炎介質(zhì)以及炎癥趨化因子；同時(shí)血液中的淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞可通過(guò)腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷處,向腎間質(zhì)浸潤(rùn),共同加重了腎臟炎癥的發(fā)生。炎癥對(duì)腎臟的破壞作用必然導(dǎo)致成纖維細(xì)胞的活化,從而分泌大量的膠原纖維對(duì)損傷處進(jìn)行修復(fù),當(dāng)膠原纖維的產(chǎn)生量大于降解,產(chǎn)生和降解失去平衡的時(shí)候,大量的膠原纖維沉積在腎間質(zhì),導(dǎo)致腎纖維化的發(fā)生。目前,對(duì)于炎癥反應(yīng)在腎纖維化的發(fā)生、發(fā)展中作用已經(jīng)達(dá)成以下共識(shí)：①腎臟在各種損傷刺激因素作用下,炎癥反應(yīng)是早期發(fā)生的事件,炎癥反應(yīng)的持續(xù)發(fā)生,最終導(dǎo)致腎纖維化的發(fā)生；②炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)在腎臟纖維化的發(fā)生中起著重要的作用；③在腎纖維化的發(fā)生過(guò)程,炎癥趨化因子和炎癥因子在炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)和慢性炎癥持續(xù)發(fā)生過(guò)程中起著關(guān)鍵因素。腎纖維化的發(fā)生目前一般劃分為三個(gè)階段：①誘導(dǎo)期：此期有大量的炎癥趨化因子和細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放,腎臟組織學(xué)表現(xiàn)主要是單核／巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)和活化,同時(shí)腎間質(zhì)內(nèi)的肌成纖維細(xì)胞被激活并增殖；②腎小球系膜細(xì)胞產(chǎn)生大量的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)；③ECM被降解,當(dāng)出現(xiàn)ECM的合成和降解失衡時(shí),腎臟纖維化便不可避免的發(fā)生。 有研究表明,移植腎間質(zhì)慢性炎癥反應(yīng)在CRAD的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著的重要作用,慢性炎癥反應(yīng)的發(fā)生是導(dǎo)致腎單位進(jìn)行性丟失的共同的病理過(guò)程[2]。在形態(tài)學(xué)上,CRAD主要表現(xiàn)為炎癥細(xì)胞在腎間質(zhì)及腎小管的不同程度浸潤(rùn),從而導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的產(chǎn)生,引起移植腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生；炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)后相關(guān)致纖維化因子的產(chǎn)生,如TIMP-1、PAI-1、PDGF及TGF-β等,這些纖維化因子共同作用于移植腎,最終導(dǎo)致腎纖維化。相關(guān)研究表明,單核巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)數(shù)量與腎纖維化程度成正相關(guān),通過(guò)抑制編碼巨噬細(xì)胞生成的基因或者敲除巨噬細(xì)胞基因,發(fā)現(xiàn)腎臟纖維化的程度能得到明顯減輕[3]。在炎癥性腎臟疾病中,包括CRAD, NF-κB的活化是一個(gè)重要的細(xì)胞信號(hào)事件,它控制著一系列炎癥介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄。目前,已經(jīng)有大量研究表明GSK-3β是NF-κB活化必不可少的要素[4,5]。GSK-3β是真核細(xì)胞生物體內(nèi)普遍存在的絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶,它不僅調(diào)節(jié)細(xì)胞糖代謝,更重要的是能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、生長(zhǎng)、突變以及凋亡等生命活動(dòng),并且在多種信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中也起著重要的作用,當(dāng)GSK-3β (Ser9)磷酸化為pGSK-3β(Ser9)時(shí)失活。Gong等[6]在對(duì)CRAD的研究中證實(shí),GSK-3β在CRAD的炎癥反應(yīng)發(fā)生和調(diào)節(jié)促炎癥介質(zhì)NF-K B的活化過(guò)程中起著重要的作用。GSK-3β不但能夠調(diào)節(jié)NF-κB的活化,而且是NF-κB活化必不可少的要素[7]。 可見(jiàn),腎間質(zhì)纖維化是多種細(xì)胞、細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)等諸多因子相互作用,導(dǎo)致ECM代謝失衡,在腎間質(zhì)異常沉所致,是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程,至今移植腎纖維化的發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵步驟和確切發(fā)病機(jī)制尚未得到完全的闡明。 本研究主要通過(guò)免疫組化方法對(duì)ABMR導(dǎo)致CRAD的移植腎組織中GSK-3β、NF-κB的表達(dá)進(jìn)行檢測(cè),并分析它們與IF/TA分級(jí)的關(guān)系,探討它們?cè)贏BMR引起的CRAD發(fā)病機(jī)制中的作用,為移植腎慢性纖維化的發(fā)生和治療提供一定理論依據(jù)。 研究目的： 探討GSK-3β、NF-κB和相關(guān)炎癥性細(xì)胞因子在抗體介導(dǎo)的移植腎慢性排斥反應(yīng)的移植腎組織中的表達(dá)情況,并分析其與腎間質(zhì)纖維化/小管萎縮(interstitial fibrosis and tubular atrophy, IF/TA)的發(fā)生的關(guān)系。探討它們?cè)贐MR引起的CRAD發(fā)病機(jī)制中的作用,為移植腎慢性纖維化的發(fā)生和治療提供一定的理論依據(jù)。 研究方法： 1.病例入選標(biāo)準(zhǔn) 腎移植術(shù)3個(gè)月后,不明原因的血肌清酐異常升高130μmol/L;肌酐升高后,給予甲潑尼龍500mg/L連續(xù)3天沖擊治療,肌酐無(wú)明顯降低者,排除急性排斥反應(yīng),同時(shí)予以ACEI類(lèi)藥物降壓及活血護(hù)腎等處理,復(fù)查均未見(jiàn)好轉(zhuǎn)；彩超檢查排除了輸尿管梗阻(結(jié)石、腫瘤及外源性壓迫等)及移植腎動(dòng)脈狹窄；鈣調(diào)神經(jīng)蛋白酶抑制劑(環(huán)孢素、他克莫司)濃度維持在正常范圍內(nèi)；T淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)未見(jiàn)明顯升高；移植腎病理檢查見(jiàn)移植腎間質(zhì)呈慢性改變,如：腎小管周?chē)�毛�?xì)血管基底膜增厚、腎小球基底膜增厚(可見(jiàn)假雙軌征)；間質(zhì)纖維化/小管萎縮；動(dòng)脈內(nèi)膜增厚。 2.臨床資料 收集桂林解放軍第181醫(yī)院2002年01月至2013年04月住院的腎移植病人116例,其中尸體供腎98例,活體供腎8例,供受者腎移植術(shù)前均行乙肝、丙肝標(biāo)志物檢查為陰性,且術(shù)后復(fù)查亦均為陰性。術(shù)后出現(xiàn)肌酐爬行升高,蛋白尿,且反復(fù)定性檢查呈陽(yáng)性(++～++++),定量檢查均≥0.20g/24h,予以ACEI類(lèi)降壓、活血護(hù)腎等處理,復(fù)查均未好轉(zhuǎn)。行移植腎穿刺病理活檢術(shù),按照Banff2009移植腎病理分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8],病理診斷為抗體介導(dǎo)的移植腎慢性排斥反應(yīng),包括65例男性,(48±11)歲；51例女性,(42±8)歲,腎穿時(shí)間為腎移植術(shù)后0.3～13.6年,血肌酐(563±137) μmol/l。其中,58例接受環(huán)孢素+嗎替麥考酚酯+潑尼松三聯(lián)免疫抑制治療方案,58例接受他克莫司+嗎替麥考酚酯+潑尼松三聯(lián)方案治療。所有供、受者血型相同,抗供者特異性抗體(DSA)檢測(cè)陰性,群體反應(yīng)性抗體(PRA)10%,淋巴細(xì)胞毒交叉配型試驗(yàn)(CDC)10%, HLA-A、 HLA-B、HLA-Dr位點(diǎn)至少有二個(gè)位點(diǎn)相配。以10例正常腎組織零點(diǎn)穿刺標(biāo)本作為對(duì)照組,病理檢查無(wú)異常,年齡19-53歲。 3.研究方法 用免疫組織化學(xué)En Vision二步法檢測(cè)移植腎組織中GSK-3β是NF-κB、 MCP-1、RANTES的表達(dá),采用德國(guó)Leica (DMR+Q550型)真彩色病理圖像分析系統(tǒng)對(duì)染色結(jié)果進(jìn)行半定量分析,隨機(jī)選取10個(gè)不連續(xù)(避開(kāi)腎小球和大血管)的腎小管間質(zhì)視野(×400,HPF),每例腎小管總數(shù)大于60個(gè)。使用ImagePro-Plus6.0軟件計(jì)算平均光密度,取其均值表示該種成分在腎小管和間質(zhì)的相對(duì)含量。 4.診斷及分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)Banff2009移植腎病理分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8],將移植腎間質(zhì)纖維化/小管萎縮(IF/TA)的嚴(yán)重程度分為：Ⅰ級(jí)輕度間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮(25%的皮質(zhì)受累)；Ⅱ級(jí)中度間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮(26%-50%的皮質(zhì)受累)；Ⅲ級(jí)重度間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮(50%的皮質(zhì)受累)。 ABMR診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]:C4d陽(yáng)性,循環(huán)中存在抗供者抗體(DSA),慢性組織損傷的形態(tài)學(xué)證據(jù),如腎小球基底膜(GBM)雙軌征和(或)小管周?chē)�毛�?xì)血管基底膜多層和(或)間質(zhì)纖維化/小管萎縮和(或)動(dòng)脈纖維性內(nèi)膜增厚。 腎小管間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)程度分度：輕度少量散在炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)；中度炎癥細(xì)胞呈局灶性浸潤(rùn)；重度大片、彌漫性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。 統(tǒng)計(jì)分析： 數(shù)據(jù)均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示,應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件分析,計(jì)量資料采用one way ANOVA,兩兩比較用LSD法(t檢驗(yàn))；兩變量相關(guān)性分析采用Spearman等級(jí)相關(guān)分析；不同治療方案中的差異比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),P0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)果： 1.組織學(xué)觀察 HE染色下移植腎組織學(xué)改變主要表現(xiàn)：小球系膜基質(zhì)增寬,間質(zhì)有灶性單核細(xì)胞浸潤(rùn)；PASM染色可見(jiàn)：系膜細(xì)胞及基質(zhì)中-重度增生,局部包曼氏囊壁增厚、分層,基底膜增厚,基底膜呈連環(huán)樣改變和假雙軌征；Masson染色組織學(xué)表現(xiàn)為：小球呈節(jié)段硬化,包蔓氏囊增厚、分層,間質(zhì)中度纖維化伴有炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),小管上皮萎縮。 不符合急性排斥反應(yīng)、免疫抑制劑慢性腎毒性損傷、慢性腎小球腎炎等其他腎病病理改變。 2.C4d的表達(dá) 正常腎組織中C4d主要表達(dá)于的腎小球、腎小管基底膜及系膜區(qū),而在正常腎組織腎小管周?chē)�毛�?xì)血管(PTC)的內(nèi)皮細(xì)胞中未發(fā)現(xiàn)C4d沉積；在ABMR移植腎組織標(biāo)本中,C4d呈陽(yáng)性表達(dá),主要表達(dá)于PTC的內(nèi)皮細(xì)胞((?)50%)。 3. GSK-3β的表達(dá) 在正常腎組織中,GSK-3β表達(dá)較低或無(wú)。在ABMR患者移植腎組織中,GSK-3β的表達(dá)顯著增加,主要表達(dá)于腎小管細(xì)胞胞漿中。隨著GSK-3β平均光密度的增加IF/TA分級(jí)、NF-κB p65、RANTES和MCP-1平均光密度亦增大,呈正相關(guān),表示其表達(dá)水平亦隨之增加。GSK-3β的表達(dá)同炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)亦具有正相關(guān)性。 4. NF-κB p65的表達(dá) 正常腎組織中可在腎小球系膜細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞偶見(jiàn)NF-κB p65表達(dá)。在ABMR患者移植腎組織中,NF-κB p65主要表達(dá)在包曼氏囊上皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞,表達(dá)水平較對(duì)照組明顯增加,其表達(dá)水平同炎癥性細(xì)胞因子RANTES、MCP-1及IF/TA病理分級(jí)呈正相關(guān)；NF-κB p65的表達(dá)同炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)亦具有正相關(guān)性。 5. RANTES的表達(dá) 正常腎組織中的RANTES表達(dá)量低或無(wú)。在ABMR患者移植腎組織中RANTES大量表達(dá)于腎小管上皮細(xì)胞、腎小球系膜區(qū)及腎間質(zhì)內(nèi)的單核巨噬細(xì)胞,血管內(nèi)皮細(xì)胞亦可見(jiàn)RANTES陽(yáng)性細(xì)胞。腎小管損傷愈嚴(yán)重、間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)愈多的部位,表達(dá)愈強(qiáng)。并且RANTES的表達(dá)隨著間質(zhì)纖維化/小管萎縮的程度加重而增多,具有正相關(guān)性；RANTES的表達(dá)同炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)亦具有正相關(guān)性。 6.MCP-1在腎組織中的表達(dá)和血清肌酐水平 正常腎組織中MCP-1表達(dá)較少。而在ABMR患者移植腎組織中,MCP-1表達(dá)顯著增加,主要位于腎小管上皮細(xì)胞胞漿、腎小球系膜區(qū)及毛細(xì)血管袢內(nèi)皮側(cè),MCP-1與IF/TA病理分級(jí)亦呈正相關(guān)。ABMR患者血清肌酐升高的水平同纖維化程度分級(jí)的增加一致；MCP-1的表達(dá)同炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)亦具有正相關(guān)性。 7. GSK-3β、NF-κB p65、RANTES和MCP-1在不同免疫抑制方案組間的表達(dá)情況 在環(huán)孢素和他克莫司兩種為主的免疫抑制劑方案組之間GSK-3β、NF-κB p65、RANTES和MCP-1的表達(dá)無(wú)均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 8. ABMR患者移植腎組織中GSK-3β的表達(dá)同NF-κBp65、RANTES和MCP-1的關(guān)系 在正常腎組織中,GSK-3β表達(dá)較低或無(wú)。在ABMR患者移植腎組織中,GSK-3β的表達(dá)顯著增加,主要表達(dá)于腎小管細(xì)胞胞漿中。隨著GSK-3β平均光密度的增加NF-κB p65、RANTES和MCP-1平均光密度亦增大,呈正相關(guān)(r分別為0.812、0.804和0.788, P0.001)。 9. GSK-3β、NF-κBp65、RANTES和MCP-1的表達(dá)同腎間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)的關(guān)系 隨著移植腎間質(zhì)中GSK-3β、NF-κkB p65、RANTES和MCP-1的表達(dá)表達(dá)水平的增加,間質(zhì)中炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)程度也加重,兩者呈正相關(guān)(r分別為0.905、0.868、0.931和0.897,P0.001)。 10. GSK-3β、NF-κB p65、RANTES和MCP-1的表達(dá)同IF/TA病理分級(jí)的關(guān)系 隨著間質(zhì)纖維化/小管萎縮的程度加重,GSK-3β、NF-κB p65、RANTES和MCP-1的表達(dá)亦隨之而增多,具有正相關(guān)性(r分別為0.884、0.914、0.888和0.868,P0.001)。 11. GSK-3β、NF-κB p65、RANTES和MCP-1在不同免疫抑制方案組間的表達(dá)情況 在環(huán)孢素和他克莫司兩種為主的免疫抑制劑方案組之間GSK-3β、NF-κB p65、RANTES和MCP-1的表達(dá)無(wú)均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P分別為：0.137、0.197、0.578、0.140)。 結(jié)論： 1.在抗體介導(dǎo)的慢性排斥反應(yīng)患者移植腎組織中,移植腎病理組織學(xué)改變主要為：小球系膜基質(zhì)增寬,間質(zhì)有灶性單核細(xì)胞浸潤(rùn)；PASM染色可見(jiàn)：系膜細(xì)胞及基質(zhì)中-重度增生,局部包曼氏囊壁增厚、分層,基底膜增厚,基底膜呈連環(huán)樣改變和假雙軌征；Masson染色組織學(xué)表現(xiàn)為：小球呈節(jié)段硬化,包蔓氏囊增厚、分層,間質(zhì)中度纖維化伴有炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),小管上皮萎縮。 不符合急性排斥反應(yīng)、免疫抑制劑慢性腎毒性損傷、慢性腎小球腎炎等其他腎病病理改變。 2. GSK-3β的表達(dá)同NF-κBp65、 RANTES和MCP-1的表達(dá)呈現(xiàn)正相關(guān)性。 3. GSK-3β、NF-κB p65、RANTES和MCP-1在ABMR患者移植腎組織中的表達(dá)較正常組顯著升高,并且隨著IF/TA分級(jí)的增加呈現(xiàn)出逐漸增多。 4. GSK-3β、NF-κB p65、RANTES和MCP-1在ABMR移植腎組織中的表達(dá)隨著間質(zhì)中炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)的增多表達(dá)而增加。 5. GSK-3β和NF-κB p65的表達(dá)異常增高同移植腎間質(zhì)纖維化/小管萎縮、慢性移植腎失功的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類(lèi)號(hào)】：R699.2

【參考文獻(xiàn)】

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1 丁鶴林 ,黎鋒 ,徐明彤 ,程樺 ,傅祖植 ,鄧慶麗 ,鄧詣群 ,朱振宇 ,王佑民;抑制核因子-κB對(duì)糖尿病腎病的作用[J];中華內(nèi)科雜志;2002年09期

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本文編號(hào)：2226163