發(fā)布時間：2020-11-03 01:29

　　 高血壓是當前影響居民健康水平的一種主要慢性病,針對高血壓有關(guān)酶系研究特異性藥物成為當今的熱門研究方向,其中血管緊張素轉(zhuǎn)移酶(ACE)就是一個重要的研究靶點。ACE的結(jié)構(gòu)信息目前已經(jīng)被大量的研究,針對ACE的結(jié)構(gòu)特征,尋找能與其特異性結(jié)合的小分子作為抑制劑在未來的新藥研發(fā)中具有良好的應用前景。通過分子對接軟件使用高通量虛擬篩選方法可以獲得大量的ACE酶與小分子配體的結(jié)合的結(jié)構(gòu)信息,但對于未知的配體,這種結(jié)合是否具有活性是無法判斷的。本項研究中,首先評估AutoDock與Auto Dock Vina這兩個對接軟件能否將有活性與無活性對接結(jié)果進行區(qū)分,研究發(fā)現(xiàn)對于大部分受體,這兩個軟件的區(qū)分效果并不好。為了尋找能夠?qū)Φ鞍?配體結(jié)合效果進行評估的方法,我們對深度學習方法進行了探索。深度學習方法最近在圖像識別,自然語言處理等眾多領域有著廣泛應用,并取得了很好的效果,本項研究的思路就是來源于圖像識別。可以將大量已知結(jié)合效果的配體與ACE的結(jié)合構(gòu)象作為輸入向量,對應的結(jié)合效果作為輸出向量來訓練神經(jīng)網(wǎng)絡,神經(jīng)網(wǎng)絡從結(jié)構(gòu)與對接結(jié)果之間自動學習其相關(guān)規(guī)律,從而達到能對未知配體的結(jié)合效果進行預測的效果。本次研究中分別使用了AutoDock和AutoDock Vina的對接結(jié)果對深度神經(jīng)網(wǎng)絡與卷積神經(jīng)網(wǎng)絡進行訓練和評估,尋找預測效果最好的神經(jīng)網(wǎng)絡層數(shù)設置。研究發(fā)現(xiàn),不同的對接軟件生成的對接結(jié)構(gòu)對與神經(jīng)網(wǎng)絡的訓練并沒有明顯影響,對于深度神經(jīng)網(wǎng)絡來說,最佳層數(shù)設置是只有1層隱藏層,隱藏層節(jié)點數(shù)是480,再此條件下神經(jīng)網(wǎng)絡對測試集的預測準確率在85%~90%之間;卷積神經(jīng)網(wǎng)絡的預測效果要優(yōu)于深度神經(jīng)網(wǎng)絡,它對測試集最好的預測準確率在95%~98%之間,此時的層數(shù)設置為2個卷積層,每個卷積層后面接1個池化層,然后再接一個5層的全連接層。深度學習方法對于未知配體對蛋白受體的結(jié)合效果具有很高的預測準確率,在未來新藥開發(fā)等領域具有很好的應用前景。
【學位單位】：吉林大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2018
【中圖分類】：R91
【部分圖文】：

圖 2.1 人工神經(jīng)結(jié)構(gòu)示例經(jīng)網(wǎng)絡如圖 2.1 所示，每個圓圈代表一個神經(jīng)元，神經(jīng)元又叫做經(jīng)元都可以接受多個輸入值，并產(chǎn)生一個輸出值。箭頭方向指向神經(jīng)元，一個輸出值可以輸出到多個神經(jīng)元。同時可以看出，神層的，最左邊的一層叫做輸入層，最右邊的叫做輸出層，中間的層。層與層之間的神經(jīng)元有連接，而同一層神經(jīng)元之間沒有連接多的神經(jīng)網(wǎng)絡稱為深度神經(jīng)網(wǎng)絡，使用深度神經(jīng)網(wǎng)絡的機器學習用最廣泛的一種深度學習方法。知器最初由 Frank Rosenblatt 在 19 世紀 50 年代發(fā)明的[58]。一個感多個輸入值，每個輸入值都有一個與之對應的權(quán)重值，而輸出值入值以及權(quán)重求出并與一個閾值進行比較，求出結(jié)果的方法叫做例來說，如果一個神經(jīng)元的輸出是 0 或 1，那么可以使用這樣一個

圖 3.1 將配體分別使用 AutoDock果繪制的ROC曲線，橫坐標為假陽性率AutoDock 的 ROC 曲線用紅顏色表示和 AutoDock Vina 對接到對應結(jié)合靶點所得結(jié)橫坐標為假陽性率（F Score），縱坐標為真陽性率曲線用紅顏色表示，AutoDock Vina 的 ROC 曲線使用黑色表示。19縱坐標為真陽性率（T Score），

圖 3.2 將配體分別使用 AutoDock果繪制的ROC曲線，橫坐標為假陽性率AutoDock 的 ROC 曲線用紅顏色表示單從 ROC 曲線上來看對于相當大的一部分受體究進一步求出 ROC 曲線的3.1 所示。從表 3.1 來看，AutoDockAutoDock的AUC值低于的 AUC 低于 0.5 的有 9 個結(jié)合效果的預測分類是非常差勁的能顯示出很好的分類效果和 AutoDock Vina 對接到對應結(jié)合靶點所得結(jié)橫坐標為假陽性率（F Score），縱坐標為真陽性率曲線用紅顏色表示，AutoDock Vina 的 ROC 曲線使用黑色示。曲線上來看，兩種對接軟件的對配體結(jié)合效果的區(qū)分并不明顯對于相當大的一部分受體，兩種對接軟件的預測能力非常接近。對此AUC 值來對兩種對接軟件進行比較，比較結(jié)果如表與 AutoDock Vina 的分類效果并不理想0.5的有17個，而小于0.7的有34個；而AutoDock Vina個，而小于 0.7 的有 26 個，使用這兩個對接軟件對底物結(jié)合效果的預測分類是非常差勁的。盡管對于特定的底物，兩種對接軟件有時能顯示出很好的分類效果，如對于 RXR，AutoDock Vina 的 AUC 值為縱坐標為真陽性率（T Score），曲線使用黑色表兩種對接軟件的對配體結(jié)合效果的區(qū)分并不明顯，對此，本項研比較結(jié)果如表的分類效果并不理想，其中使用這兩個對接軟件對底物兩種對接軟件有時0.93；或
【參考文獻】

相關(guān)期刊論文 前3條

1 李鎰沖;王麗敏;姜勇;李曉燕;張梅;胡楠;;2010年中國成年人高血壓患病情況[J];中華預防醫(yī)學雜志;2012年05期

2 李俊亮;李崗;王寧;;農(nóng)村高血壓的現(xiàn)狀與對策[J];中國社區(qū)醫(yī)師(綜合版);2007年20期

3 焉然;;關(guān)注農(nóng)村糖尿病 減輕疾病經(jīng)濟負擔[J];中國初級衛(wèi)生保健;2006年08期

本文編號：2867881