生物等效性中的樣本量估計(jì)及探討兩種成組序貫設(shè)計(jì)方法的研究
【學(xué)位單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R96
【部分圖文】：
表 5-3 到表 5-5 分別表示采用 Owen’s Q 函數(shù)、非中心 t 分布、Chow 近似三種方法的公式計(jì)算的 2×2 交叉設(shè)計(jì)下的樣本量估計(jì)結(jié)果。從表中可以看出，三種方法估計(jì)的樣本量都隨著 CV 的增大而增大(圖 5-2)。當(dāng) GMR=1 時(shí)，樣本量最小，隨著 GMR 向 1.25 或 0.80 移動(dòng)，樣本量也逐漸變大(圖 5-1)。GMR=0.95 與GMR=1.05 所需要的樣本量略有差別，原因是因?yàn)槠淙?duì)數(shù)之后，并不關(guān)于 0 對(duì)稱。雖然說非中心 t 分布也是一種近似方法，但是其不同參數(shù)配置情況下的樣本量估計(jì)與 Owen’s Q 函數(shù)的樣本量估計(jì)一致，而 Chow 近似法的樣本量估計(jì)則在同等參數(shù)配置下，大于或等于另外兩種方法的樣本量估計(jì)，尤其是在變異較小的情況（CV≤15%），GMR 在 0.90-1.10 之間的參數(shù)組合，近似法是與另外兩種方法估計(jì)的樣本量是完全一致。圖 5-2 三種樣本量公式樣本量估計(jì)結(jié)果隨 CV 變化(GMR=0.85)圖 5-1 三種樣本量公式樣本量估計(jì)結(jié)果隨 GMR 變化(CV=25%)
表 5-3 到表 5-5 分別表示采用 Owen’s Q 函數(shù)、非中心 t 分布、Chow 近似三種方法的公式計(jì)算的 2×2 交叉設(shè)計(jì)下的樣本量估計(jì)結(jié)果。從表中可以看出，三種方法估計(jì)的樣本量都隨著 CV 的增大而增大(圖 5-2)。當(dāng) GMR=1 時(shí)，樣本量最小，隨著 GMR 向 1.25 或 0.80 移動(dòng)，樣本量也逐漸變大(圖 5-1)。GMR=0.95 與GMR=1.05 所需要的樣本量略有差別，原因是因?yàn)槠淙?duì)數(shù)之后，并不關(guān)于 0 對(duì)稱。雖然說非中心 t 分布也是一種近似方法，但是其不同參數(shù)配置情況下的樣本量估計(jì)與 Owen’s Q 函數(shù)的樣本量估計(jì)一致，而 Chow 近似法的樣本量估計(jì)則在同等參數(shù)配置下，大于或等于另外兩種方法的樣本量估計(jì)，尤其是在變異較小的情況（CV≤15%），GMR 在 0.90-1.10 之間的參數(shù)組合，近似法是與另外兩種方法估計(jì)的樣本量是完全一致。圖 5-2 三種樣本量公式樣本量估計(jì)結(jié)果隨 CV 變化(GMR=0.85)圖 5-1 三種樣本量公式樣本量估計(jì)結(jié)果隨 GMR 變化(CV=25%)
表 5-6 和表 5-7 為根據(jù) EMA 監(jiān)管要求推薦的 ABEL 方法進(jìn)行 Monte Car實(shí)驗(yàn)給出的不完全重復(fù)交叉設(shè)計(jì)和完全重復(fù)交叉設(shè)計(jì)的樣本量估計(jì)有關(guān)結(jié)表 5-8 和表 5-9 為根據(jù) FDA 監(jiān)管要求推薦的 RSABE 方法進(jìn)行 Monte Car實(shí)驗(yàn)給出的不完全重復(fù)交叉設(shè)計(jì)和完全重復(fù)交叉設(shè)計(jì)的樣本量估計(jì)相關(guān)結(jié)從總的來看，完全重復(fù)交叉設(shè)計(jì)的樣本量估計(jì)是要小于不完全重復(fù)交叉設(shè)樣本量估計(jì)，同時(shí)在相同設(shè)計(jì)和參數(shù)配置下，F(xiàn)DA 的樣本量估計(jì)小于 EM本量估計(jì)，因此高變異藥物生物等效性研究當(dāng)中EMA對(duì)樣本量的要求更高監(jiān)管部門在不同設(shè)計(jì)下，最小樣本量均出現(xiàn)在 GMR=1 時(shí)。當(dāng) GMR 在~1.05 范圍內(nèi)時(shí)，樣本量在 CV 為 30%~80%范圍內(nèi)，樣本量是保持不變或逐加，而當(dāng) GMR 不在上述范圍內(nèi)時(shí)，樣本量會(huì)先隨著 CV 的增大而變小，當(dāng)變化至 45%到 50%左右時(shí)，樣本量又會(huì)隨著 CV 的繼續(xù)增大而變大(圖 5-3)學(xué)者高甜甜曾利用公式確切法，基于 FDA 和 EMA 高變異藥物生物等效性的指南要求，給出了不同參數(shù)設(shè)置下，達(dá)到檢驗(yàn)效能為 80%的樣本量表格圖 5-3 四種情境下樣本量隨 CV 變化的比較(GMR=0.90)
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