β-環(huán)糊精金屬有機骨架的載藥機制及其載藥應用研究

發(fā)布時間：2020-11-06 00:42

　　目的:環(huán)糊精金屬有機骨架(Cyclodextrin-Metal Organic Framework,CD-MOF)是極具潛力的一種的藥物載體,過去10年間引起了研究者們的廣泛關(guān)注。但目前的研究主要集中在γ-環(huán)糊精-金屬有機骨架(γ-Cyclodextrin-Metal Organic Framework,γ-CD-MOF)為載體,對β-環(huán)糊精-金屬有機骨架(β-Cyclodextrin-Metal Organic Framework,β-CD-MOF)及其載藥機制和藥物遞送的應用方面研究較少。本文以二巰丁二酸(Dimercaptosuccinic acid,DMSA)為模型藥,研究β-CD-MOF及其載藥機制和應用;以及使用熊去氧膽酸進行矯味研究,繼續(xù)探索其在藥用載體方面的應用價值。本研究為以β-CD-MOF為基礎的新制劑研發(fā)提供基礎。方法:1.定量方法的建立:建立了穩(wěn)定的二巰丁二酸的紫外及高效液相法(HPLC)含量測定方法。2.載藥制備工藝研究:以β-CD-MOF為載體,對二巰丁二酸進行載藥得到β-CD-MOF/DMSA。通過考察載藥溫度、載藥時間、投料摩爾比等因素對β-CD-MOF載藥量的影響,優(yōu)化β-CD-MOF/DMSA的載藥工藝,得到最佳載藥量的β-CD-MOF/DMSA,并對其組合物的水溶性和穩(wěn)定性進行考察。3.載藥樣品表征及分子模擬:使用掃描電鏡、粉末X射線衍射等表征方法對β-CD-MOF/DMSA的組合物進行測定,可以判斷二巰丁二酸在β-CD-MOF中的存在方式以及β-CD-MOF載藥后的變化。分子模擬方法將二巰丁二酸與β-CD-MOF進行分子對接,采用晶體結(jié)合能的計算,為β-CD-MOF載藥提供理論依據(jù)。4.β-CD-MOF的載藥應用:以β-CD-MOF/DMSA為主體,通過考察羥丙基甲基纖維素的種類、比例以及潤滑劑種類,確定β-CD-MOF/DMSA緩釋片制備工藝;并考察其在不同介質(zhì)中的釋放行為。以熊去氧膽酸(Ursodesoxycholic acid,UDCA)為模型藥,嘗試通過以β-CD-MOF考察不同載藥工藝,達到對UDCA矯味效果。結(jié)果:1.建立了二巰丁二酸的體外測定方法:建立了DMSA的紫外和HPLC體外分析方法,線性良好,專屬性和精密性均符合要求,能用于β-CD-MOF/DMSA其中DMSA的測定。2.以β-CD-MOF對二巰丁二酸進行裝載:確定了β-CD-MOF對DMSA的最佳載藥工藝,得到β-CD-MOF/DMSA的最佳制備工藝為:投料摩爾比(n_(DMSA):n _(MOF))5:1,溫度為60℃,載藥時間為2 h,優(yōu)化所得的載藥工藝較穩(wěn)定。β-CD-MOF/DMSA在劇烈條件中穩(wěn)定性良好,DMSA能夠穩(wěn)定存在于β-CD-MOF中3.β-CD-MOF/DMSA表征及機制研究:通過差示掃描量熱分析、X-射線粉末衍射分析、掃描電鏡等結(jié)果驗證了β-CD-MOF/DMSA包載物的形成,同步輻射紅外證明了β-CD-MOF和二巰丁二酸之間的相互作用力,質(zhì)譜驗證了DMSA能夠穩(wěn)定存在于β-CD-MOF中并在高溫、高濕、強光照的條件下不產(chǎn)生降解。運用分子建模的方法計算β-CD-MOF與二巰丁二酸間的相互作用,當二巰丁二酸濃度較高時,β-CD-MOF間的結(jié)合能會減弱,發(fā)生結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化。4.β-CD-MOF/DMSA的載藥應用:將β-CD-MOF/DMSA制備凝膠骨架片,最佳工藝為10%HPMC K4M、89%β-CD-MOF/DMSA、1%硬脂富馬酸鈉;該緩釋片在水中能夠均勻釋放,滿足緩釋要求,在pH 4.5和pH 6.8介質(zhì)中依然可以達到緩釋效果。使用β-CD-MOF對熊去氧膽酸進行載藥,考察不同的載藥工藝后,在維持較高載藥量的條件下,β-CD-MOF能夠?qū)π苋パ跄懰徇M行一定的矯味效果。結(jié)論:本研究建立了穩(wěn)定的二巰丁二酸的紫外和高效液相方法學。通過優(yōu)選β-CD-MOF載DMSA的載藥工藝,獲得了β-CD-MOF/DMSA組合物,穩(wěn)定性良好;通過各類表征方法和分子模擬計算,證明了β-CD-MOF在載藥后發(fā)生了結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化并發(fā)現(xiàn)DMSA能夠在β-CD-MOF的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中穩(wěn)定存在。制備β-CD-MOF/DMSA凝膠骨架緩釋片,能夠在介質(zhì)中均勻釋放達到緩釋效果;通過優(yōu)化β-CD-MOF/UDCA的工藝,在維持載藥量的條件下能夠?qū)π苋パ跄懰岬目辔哆M行一定程度的掩蓋,為今后β-CD-MOF在藥物遞送領域提供了參考依據(jù)。
【學位單位】：江西中醫(yī)藥大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2019
【中圖分類】：R943
【部分圖文】：

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