發(fā)布時間：2020-11-19 03:35

　　 目的:從三個方向?qū)μ炻樗匦》肿咏Y(jié)構(gòu)進行改造:1、用其他單糖替換天麻素分子中原有β-D吡喃葡萄糖基;2、酯化天麻素芐基醇改善天麻素脂溶性;3、依據(jù)藥物拼接原理得到斑蝥素衍生物酯化天麻素芐基醇的新型結(jié)構(gòu)小分子,以期設(shè)計合成活性高,毒性低的新型天麻素衍生物。方法:1.分別以D-葡萄糖、D-阿拉伯糖、D-木糖、D-半乳糖、D-巖藻糖、D-核糖、L-木糖、L-阿拉伯糖為原料,經(jīng)過乙�；�、溴化、糖苷化、還原反應(yīng)等一系列化學(xué)反應(yīng)合成β-D吡喃葡萄糖基被取代的新型天麻素衍生物。所得目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)分別經(jīng)~1HNMR、~(13)CNMR、HRMS等測試方法表征。2.以葡萄糖為原料,經(jīng)乙�；�、溴化、糖苷化反應(yīng)合成乙酰天麻素,以順丁烯二酸酐為原料,經(jīng)加成、取代反應(yīng)合成一系列斑蝥素衍生物,乙酰天麻素芐基醇與斑蝥素衍生物經(jīng)過酯化反應(yīng)合成一系列新型天麻素衍生物。目標(biāo)化合物及中間體的結(jié)構(gòu)分別經(jīng)~1HNMR、~(13)CNMR、LC-MS等測試方法表征。3.以乙酰天麻素為原料,EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)或DIPC(N,N'-二異丙基碳二亞胺)為縮合劑,DMAP(4-二甲氨基吡啶)為催化劑,乙酰天麻素的芐基醇與各種羧酸化合物進行酯化反應(yīng),合成一系列天麻素芐基醇被酯化的化合物。所得目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)分別經(jīng)~1HNMR、~(13)CNMR、IR、高分辨質(zhì)譜等測試方法表征。4.采用細(xì)胞增殖抑制實驗法(MTT法)研究了天麻素芐基醇被斑蝥素衍生物酯化所得的新型化合物14a,14b,14c,14d對肝癌細(xì)胞(HepG2和SMCC7721)的抑制活性。結(jié)果:1.以D-葡萄糖、D-阿拉伯糖、D-木糖、D-半乳糖、D-甘露糖、D-核糖、L-木糖、L-阿拉伯糖為原料合成8個β-D吡喃葡萄糖基被取代的新型天麻素衍生物,目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)分別經(jīng)~1HNMR、~(13)CNMR、HRMS等手段表征確定。2.以β-D吡喃葡萄糖為原料,經(jīng)乙�；�、溴化、糖苷化反應(yīng)合成乙酰天麻素,進而與斑蝥素衍生物經(jīng)過酯化反應(yīng)合成4個新型天麻素衍生物,化合物及中間體的結(jié)構(gòu)分別經(jīng)~1HNMR、~(13)CNMR、LC-MS等手段表征確定。3.以乙酰天麻素為原料,EDCI或DIPC(N,N'-二異丙基碳酰亞胺)為縮合劑,DMAP為催化劑,合成13個芐基醇被酯化的新型天麻素衍生物。所得目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)分別經(jīng)~1HNMR、~(13)CNMR、IR、HRMS等手段表征確定。4.利用細(xì)胞增殖抑制實驗(MTT法)對目標(biāo)化合物進行了抗肝癌測試,結(jié)果表明化合物14a,14b,14c,14d和16對肝癌細(xì)胞株HepG2和SMCC7721都與一定的抑制作用,其中14a,14b,14c,14d,16對人肝癌細(xì)胞HepG2的半數(shù)抑制濃度IC_(50)值分別為55.33 uM,57.36 uM,68.04 uM,59.10 uM,112.20 uM,高于陽性藥斑蝥素的4.64 uM,化合物14a,14b,14c,16對SMCC7721的半數(shù)抑制濃度IC_(50)值分別為42.04 uM,49.55 uM,61.76 uM,86.83 uM,高于斑蝥素的3.91 uM,為進一步研究斑蝥素與天麻素的構(gòu)效關(guān)系奠定了基礎(chǔ)。結(jié)論:依據(jù)藥物拼接原理,通過設(shè)計天麻素與斑蝥素衍生物的連接,合成了4個芐基醇被氧化的新型天麻素衍生物,并對其進行了MTT肝癌細(xì)胞抑制測試,目標(biāo)化合物具有一定抗肝癌活性,為以后天麻素衍生物設(shè)計合成提供了理論基礎(chǔ),以其他單糖代替原有單糖β-D吡喃葡萄糖合成8個新型天麻素衍生物,一系列羧酸酯化乙酰天麻素的芐基醇生成13個新型天麻素衍生物,為以后的活性測試提供了先導(dǎo)化合物。
【學(xué)位單位】：遵義醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R914;R96
【文章目錄】：
中英文縮略詞表
中文摘要
Abstract
前言
第一部分 基于天麻素β-D吡喃葡萄糖基改造的新型天麻素衍生物的設(shè)計及合成
    1 實驗材料
    2 實驗方法
    3 結(jié)果
    4 討論
第二部分 基于藥物拼接原理新型天麻素衍生物的設(shè)計及合成
    1 實驗材料
    2 實驗方法
    3 結(jié)果
    4 討論
第三部分 基于糖配體羥基修飾的新型天麻素衍生物的設(shè)計及合成
    1 實驗材料
    2 實驗方法
    3 結(jié)果
    4 討論
第四部分 目標(biāo)化合物對肝癌細(xì)胞初步活性實驗
    1 實驗材料
    2 實驗方法
    3 結(jié)果
    4 討論
結(jié)論與展望
參考文獻(xiàn)
部分化合物圖譜
綜述
    參考文獻(xiàn)
致謝
作者簡介

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 楊曉春;許建彪;梅妍;雷霍;倪寧華;汪潔;劉雋;;天麻素及乙酰天麻素對糖尿病視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的保護作用[J];眼科新進展;2015年01期

2 白飛;宋立明;楊兆祥;楊波;;天麻素及天麻苷元結(jié)構(gòu)修飾研究進展[J];化學(xué)試劑;2014年05期

3 龔其海;石京山;楊丹莉;黃彬;謝笑龍;;天麻素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥理作用及其機制[J];中國新藥與臨床雜志;2011年03期

4 鄭愉;孟祥豹;李樹春;黃河清;李中軍;李慶;;5-半乳糖基修飾環(huán)磷酰胺衍生物的合成及其抗腫瘤活性研究(英文)[J];Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences;2010年05期

5 余蘭;陳華;張義娜;張新申;;天麻中天麻素的微波提取工藝研究[J];時珍國醫(yī)國藥;2010年04期

6 彭春秀;張梅;劉慶豐;鄭麗;張新富;;曼陀羅毛狀根的誘導(dǎo)及其懸浮培養(yǎng)合成天麻素初探[J];云南農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報;2008年04期

7 胡昕;余燕影;曹樹穩(wěn);阮征;;黃酮類化合物糖苷化修飾研究進展[J];化學(xué)研究與應(yīng)用;2007年05期

8 朱宏莉;宋紀(jì)蓉;黃建新;張嘉;馬震宇;楊明琰;;微生物轉(zhuǎn)化法合成天麻素[J];藥學(xué)學(xué)報;2006年11期

9 楊世林,蘭進,徐錦堂;天麻的研究進展[J];中草藥;2000年01期

10 黃維垣;錢昭輝;;含氟天麻素的合成[J];化學(xué)學(xué)報;1987年12期

相關(guān)博士學(xué)位論文 前1條

1 彭濤;天然產(chǎn)物糖碳苷化改造和抗缺血缺氧活性研究[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2007年

本文編號：2889632