目的:具有中心-徑向孔結構的樹枝狀大孔二氧化硅納米粒子(DLMSNs)是一種新型的多孔材料。與傳統(tǒng)的介孔硅納米粒子(MSNs)相比,由于其具有較高的比表面積、較好的內表面可達性、粒徑可控、孔徑可調、孔容可調以及易于實現(xiàn)納米粒子表面和內部雙重功能化等優(yōu)點,引起了人們的廣泛關注。DLMSNs的制備目前主要有兩種方法,即雙乳液法和雙模板法。目前報導的DLMSNs制備大多是采用有毒的有機溶劑或有毒的輔助模板劑,并且在后處理過程中很難除凈,因而不利于其生物應用。粒徑小于100 nm的DLMSNs的大規(guī)模綠色合成對于其在生物醫(yī)藥領域的應用極其重要。這里,我們以治療劑為輔助模板劑,通過雙模板策略一步法制備攜載治療劑的粒徑小于100 nm的DLMSNs。內容:本研究主要分為三部分。第一部分,以陽離子表面活性劑十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)為主要模板劑,以堿性條件下具有負電性的雙親性分子(水楊酸鈉(NaSal)、二茂鐵甲酸(FCA)或血卟啉二鹽酸鹽(HP))作為輔助模板劑,采用雙模板法制備單分散、同時包含微孔和介孔復合孔的DLMSNs,并進行表征。第二部分,以FCA為輔助模板劑探究DLMSNs形成的機理,并以其它在堿性條件下具有負電性的雙親性分子(布洛芬(IBU)、地拉羅司(DFS)、三水二乙基二硫代氨基甲酸鈉(DDTC)、甲氨蝶呤(MTX)、1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)和原卟啉鈉(NAPP))為輔助模板劑驗證此機理。第三部分,通過選擇合適的方法除掉CTAB后,輔助模板劑仍有一定量保留在DLMSNs中,并進一步發(fā)揮了抗腫瘤的治療作用。方法:1.DLMSNs的制備和表征本研究采用雙模板的方法制備DLMSNs。以陽離子表面活性劑CTAB為主要模板劑和治療劑(NaSal、FCA或HP)為輔助模板劑,原硅酸四乙酯(TEOS)為硅源,三乙醇胺(TEA)為催化劑和增溶劑,一步法合成DLMSNs。接下來,本研究對所得納米粒子進行了表征。采用透射電子顯微鏡(TEM)和掃描電子顯微鏡(SEM)表征DLMSNs的形態(tài)、粒徑以及分散狀態(tài)。采用動態(tài)光散射粒度分析法(DLS)檢測所得納米粒子在水溶液中的粒徑和分散系數(shù)。采用N_2吸附-脫附法表征DLMSNs的吸附-脫附等溫線和微觀孔結構特征(比表面積、孔體積和孔徑分布)。采用傅里葉變換紅外光譜儀(FT-IR)對納米粒子結構進行表征,確定DLMSNs已除去CTAB。2.DLMSNs形成機理研究以一定量的FCA為輔助模板劑,以陽離子表面活性劑CTAB為主要模板劑,改變兩種模板劑的投料方法,通過TEM表征不同方法制備的DLMSNs來探究兩者組裝原理。通過改變反應溫度或反應時間探究其對DLMSNs形成的影響。以IBU、DFS、DDTC、MTX、DOTA或NAPP為輔助模板劑驗證此機理。利用TEM表征各反應條件下制備的DLMSNs的形態(tài)和粒徑。3.DLMSNs的應用研究用以NaSal為輔助模板劑制備的DLMSNs負載光敏劑IR780,制備IR780@DLMSNs,通過小動物活體成像系統(tǒng)對其體內成像性能進行探究。以FCA或HP為輔助模板劑制備DLMSNs,通過選擇合適的方法除掉CTAB后,通過電感耦合等離子體質譜法(ICP-MS)或紫外-可見-近紅外分光光度法(UV-Vis-NIR)測定DLMSNs中FCA或HP的含量,并通過放療輻射或激光照射DLMSNs,以DCFH為單線態(tài)氧的熒光探針,測定納米粒子活性氧的產量。結果:1.DLMSNs的結構和性能表征DLMSNs的TEM、SEM和DLS結果表明,其粒徑和孔徑均隨著輔助模板劑的增加而增大。TEM的結果表明,隨著輔助模板劑的增加,粒徑從47 nm增大至103 nm,DLS測試結果表明,所制備的DLMSNs的PDI均小于0.14,表明其具有優(yōu)異的單分散性。N_2吸附-脫附等溫線顯示,可以看出所有DLMSNs樣品都具有IV型等溫線的H3型磁滯回線,其相對壓力(P/P0)范圍為0.4-1.0,表明DLMSNs不僅存在介孔,還具有微孔�？讖椒植紙D顯示,所制備的DLMSNs孔徑范圍為1.3-20 nm,其BET面積在700-900 m~2/g之間。從FT-IR光譜上可以看出,所有除掉CTAB之后的DLMSNs在2925 cm~(-1)、2854 cm~(-1)和1473 cm~(-1)左右均沒有亞甲基的特征峰,表明采用的萃取工藝完全除去了表面活性劑CTAB。2.DLMSNs的形成機理研究在DLMSNs形成機理研究中,將CTAB和FCA分別采用三種投料方法,探究對所形成DLMSNs的影響。第一種方法中,將CTAB水溶液和FCA水溶液同時加入TEA水溶液中,制備的DLMSNs具有紅毛丹樣的孔形貌。第二種方法中,將CTAB固體和FCA固體同時加入TEA水溶液中,制備的DLMSNs呈現(xiàn)較大的孔徑,并存在大量粒徑比較大的粒子、多孔二氧化硅片和一些無規(guī)結構的二氧化硅產物。第三種方法中,在TEA水溶液中先加CTAB固體,待CTAB完全形成膠束后再加入輔助模板劑FCA,制備出的DLMSNs,在TEM結果中形態(tài)、粒徑以及分散狀態(tài)最好。推測機理如下:CTAB首先在水溶液中自組裝形成膠束,然后加入固體輔助模板。在輔助模板溶解過程中,這些帶負電荷的輔助模板分子可以通過靜電相互作用靠近CTAB膠束,并利用分子的疏水域進一步插入這些膠束中。因此,由兩個模板共同組裝的膠束會膨脹,并引導其聚集體之間硅基壁的生長,從而誘導最終的樹枝狀孔隙網絡。隨著反應溫度或反應時間的升高,DLMSNs的粒徑和褶皺量增大,孔徑變小。進一步實驗顯示,以IBU、DFS、DDTC、MTX、DOTA和NAPP為輔助模板劑均能制備出具有不同孔形貌的DLMSNs,證明這些在堿性條件下具有負電性的雙親性分子均可以作為輔助模板劑制備DLMSNs。3.DLMSNs在生物醫(yī)學方面的應用研究小動物活體成像的研究表明,IR780@DLMSNs納米粒子具有良好的EPR效應,能夠增加DLMSNs在腫瘤部位的蓄積。根據(jù)FCA和HP的化學性質采用不同方法去除CTAB,得到的DLMSNs均保留了一定量的FCA和HP。單線態(tài)氧產量實驗結果表明,所制備的攜載FCA和HP的DLMSNs分別可以在X線輻照下和激光照射下產生大量活性氧。結論:本研究通過雙模板策略成功制備了具有粒徑、孔徑、孔體積和孔形態(tài)均可調的DLMSNs,其中治療劑用作輔助模板,水溶液用作單一反應介質。這些DLMSNs粒徑小于110 nm,TEM、SEM和DLS的結果顯示其具有優(yōu)異的單分散性。進一步探索并提出了基于CTAB與輔助模板共組裝制備DLMSNs的形成機制。推測在堿性條件下具有帶負電性的和兩親結構的分子可以作為輔助模板劑,其與CTAB膠束共組裝并促進DLMSNs的形成。我們預測并證實了一系列治療劑或成像劑分子均可以作為輔助模板劑,用它們制備的DLMSNs具有不同孔徑,孔體積和孔形態(tài)。此外,對于以FCA或HP為輔助模板劑制備的DLMSNs,通過選擇合適的方法,在除掉模板劑CTAB后,在相應的DLMSNs里仍保留了一定量的治療劑FCA或HP,并發(fā)揮了潛在的抗腫瘤作用。本研究提供了一種簡單可控的方式來制備負載治療劑的、粒徑、孔徑、孔體積和孔形貌均可控的DLMSNs,其有希望用作生物醫(yī)學的納米平臺。
【學位單位】：天津醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2019
【中圖分類】：R943
【部分圖文】：
圖 1 （a）G2 樹枝狀聚合物的示意圖，（b）具有靶向基團和穩(wěn)定基團修飾的樹枝狀分子載體的示意圖如圖 2a 的示意圖所示，沿中心-徑向排列的納米纖維或褶皺可以被認為是構成樹枝狀二氧化硅骨架的基本材料。納米纖維或褶皺的空間拓撲結構可以構成中心-徑向孔，納米纖維或褶皺之間的孔徑從納米粒子內部到表面逐漸增大。三維中心輻射多孔結構可以有效防止纖維或褶皺重疊，保持三維樹枝狀上層結構開放，內部表面積大。納米粒子的物理化學性質主要由納米纖維或褶皺的參數(shù)決定。通過調節(jié)纖維或褶皺的長度、厚度和密度，可以調節(jié)粒子的粒徑、孔徑，甚至機械強度。如 a）纖維越長，中心-徑向表面孔徑越大，粒徑越大；b）纖維越薄，中心徑向孔徑越大，比表面積、孔容、表面可達性越高；c）纖維密度越大，粒子力學強度越大；但中心徑向孔徑越小，孔體積和表面可達性越低。在各種結構參數(shù)中，中心-徑向孔對于負載不同大小的分子起著關鍵作用。 隨著中心-徑向孔徑的增加，小分子、大分子甚至納米粒子可以通過開放的中心-徑向孔隙通道容易且有效地移入或移出多孔基質（圖 3），從而促進各種均勻的功能化，以及
天津醫(yī)科大學碩士學位論文量子點、超順磁性納米粒子等）分散在中心-徑向大孔中。因此，具有分層孔的樹枝狀二氧化硅粒子有望成為多功能載體（具有熒光、磁性、細胞標記、光熱和/或治療功能）。此外，存在三種可能的形貌：核殼結構（圖 2c、f）、蛋殼-蛋黃結構（圖 2d、g）和中空結構（圖 2e、h）。不同形貌的引入可以提供不同組分（對于核殼結構）組合的獨特性能，或者進一步增強結構、物理和化學性能。因此，它們的成功合成對于多功能平臺來說是非常重要的[31-36]。
有中心-徑向孔結構的樹枝狀二氧化硅顆粒（a）和具有分層孔的樹納米粒子（即中心-徑向孔和小介孔的組合）的示意圖（b）。 纖種演化內部結構：具有非均質實心核（c，f）的核殼結構，具有異d，g）的蛋黃殼或搖鈴型結構，以及具有空腔的中空結構（e，h
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本文編號：
2892203
