發(fā)布時(shí)間：2020-11-21 18:31

　　 在醫(yī)學(xué)上,癌癥又被稱之為惡性腫瘤。在各種致癌因素的作用下,局部組織細(xì)胞的基因失去了對(duì)其生長的正常調(diào)控,因此其細(xì)胞可以異常增生與分化,進(jìn)而形成了腫瘤。腫瘤的發(fā)生是一個(gè)長期多階段、多基因改變與積累的過程,具有基因控制和多因素調(diào)節(jié)的復(fù)雜性。在中國,癌癥的發(fā)生率和死亡率持續(xù)增高。自2010年以來,癌癥成為了導(dǎo)致死亡的主要原因,也成為我國的主要公共衛(wèi)生問題。2017年,美國有1688780的癌癥新增病例和600920的癌癥死亡病例,癌癥成為其第二大死亡因素。目前治療惡性腫瘤的傳統(tǒng)方法有三種:手術(shù)、放射、化學(xué)藥物治療�；�療的地位及其重要,不可替代。其中手術(shù)與放射療法屬于局部治療,而化學(xué)藥物治療屬于全身治療,隨著血液循環(huán)化學(xué)藥物可以遍布全身絕大部分組織與器官,在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)會(huì)對(duì)正常的組織細(xì)胞造成傷害,導(dǎo)致化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞選擇性差、毒副作用大的缺點(diǎn)。因此,研發(fā)高效且低毒的抗腫瘤藥物一直是人們不懈努力的奮斗目標(biāo)。目前,癌癥化療中最常用的抗癌藥物為鉑類抗癌藥物。自從20世紀(jì)60年代美國密執(zhí)安州立大學(xué)的Rosenberg教授發(fā)現(xiàn)順鉑有抗癌活性,開辟了金屬鉑絡(luò)合物抗癌作用研究的新領(lǐng)域以來,已有4個(gè)鉑類抗癌藥物被獲準(zhǔn)進(jìn)入市場。這四個(gè)已上市的鉑絡(luò)合物大致經(jīng)歷了三代:第一代鉑類抗癌藥—順鉑、第二代鉑類抗癌藥—卡鉑、第三代鉑類抗癌藥—奧沙利鉑、奈達(dá)鉑。但是在化療過程中,腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物可以產(chǎn)生多耐藥性,這就導(dǎo)致有些腫瘤在經(jīng)歷了最初有效的化學(xué)療法后,仍然會(huì)復(fù)發(fā)。雖然合理的聯(lián)合化療可以最大限度的發(fā)揮細(xì)胞毒作用,但是都可能會(huì)因?yàn)槎嗨幠退幍某霈F(xiàn)而失敗。多藥耐藥是指在腫瘤細(xì)胞接觸一種抗腫瘤藥物以后,可以產(chǎn)生對(duì)多種有不同結(jié)構(gòu)并且作用機(jī)制也各異的其他的抗腫瘤藥物的耐藥性。目前,腫瘤細(xì)胞免受化療藥物攻擊的最為重要的細(xì)胞防御機(jī)制就是多藥耐藥。多藥耐藥涉及臨床中常用的多種抗腫瘤藥物,成為了腫瘤成功化療最為嚴(yán)重的障礙之一。比如,白血病、乳腺癌、肝癌、食道癌、結(jié)腸癌等均面臨著嚴(yán)重的多藥耐藥問題。因此,開發(fā)一類新型的抗癌藥物成為解決多藥耐藥這一難題的關(guān)鍵。通過查閱大量文獻(xiàn),從腫瘤細(xì)胞被殺死的機(jī)制出發(fā),我們將研究點(diǎn)放在了多環(huán)芳烴上。多環(huán)芳烴通常被歸類于具有慢性毒性的化學(xué)物質(zhì)。作為π電子密集的多環(huán)芳烴衍生物可與DNA大分子產(chǎn)生相互作用,導(dǎo)致DNA損傷,例如形成DNA加合物、誘導(dǎo)DNA鏈斷裂等。DNA鏈斷裂是一種重要類型的DNA損傷,當(dāng)癌細(xì)胞的DNA鏈中的堿基對(duì)由于π電子密集的多環(huán)芳烴化合物的插入作用而斷裂或者形成解鏈時(shí),癌細(xì)胞便由于無法繼續(xù)復(fù)制DNA而產(chǎn)生凋亡。例如,多環(huán)芳烴蒽的衍生物作為抗腫瘤候選藥物有許多研究和報(bào)道。同樣,多環(huán)芳烴芘的衍生物作為有效的抗腫瘤化合物也有大量的文獻(xiàn)報(bào)道。其中,阿霉素是一種從蒽類多環(huán)芳烴出發(fā)而成功開發(fā)的臨床抗腫瘤藥物,其適應(yīng)癥包括肝癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌和多種血癌。但臨床研究發(fā)現(xiàn)阿霉素作為抗腫瘤藥物在應(yīng)用過程中存在較嚴(yán)重的心臟毒性,可引起遲發(fā)性嚴(yán)重心力衰竭。因此發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新型的多環(huán)芳烴化合物,尤其是蒽類以外的多環(huán)芳烴抗腫瘤藥物具有重要的意義。1996年,Barth與Lawton第一次合成了一種新型多環(huán)芳烴—碗烯。隨后通過Siegel等人的不斷努力,碗烯可以被公斤級(jí)的生產(chǎn)。過去的幾十年里,科學(xué)家被碗烯的獨(dú)特功能與性質(zhì)深深吸引。碗烯(corannulene,Cor)是一種將五個(gè)苯環(huán)并入一個(gè)五元環(huán)結(jié)構(gòu)的多環(huán)芳香碳?xì)浠�合物。碗烯具有三維拓?fù)涞那�面結(jié)構(gòu),這種結(jié)構(gòu)恰好是富勒烯的最小結(jié)構(gòu)單元。碗烯的電子分布特殊并擁有較大的偶極,這些特點(diǎn)賦予了其獨(dú)特的性能,比如擁有很強(qiáng)的接收電子的能力。碗烯的性質(zhì)獨(dú)特,已被廣泛應(yīng)用在了超分子化學(xué)、液晶、旋光活性、碳納米管的合成研究、自由基和鋰離子電池等領(lǐng)域。但是碗烯的水溶性很低,這一性質(zhì)導(dǎo)致其在生物領(lǐng)域的應(yīng)用受到了很大的限制。為了使碗烯能在生物領(lǐng)域發(fā)揮作用,使其具有很好的抗腫瘤活性,克服它的極低水溶性這一缺點(diǎn)成為了至關(guān)重要的一點(diǎn)。通過調(diào)研大量文獻(xiàn)得知,三氮唑環(huán)有很多的優(yōu)點(diǎn),比如具有很高的穩(wěn)定性及選擇性,合成反應(yīng)過程中副反應(yīng)很少等等。無論是在堿性或酸性水解的條件下,還是氧化或還原的條件下三氮唑環(huán)的穩(wěn)定性都很高。此外,這一雜環(huán)是氨基化合物的生物電子等排,能夠和生物分子靶標(biāo)通過氫鍵相結(jié)合。這一極具吸引力的生色團(tuán)在很多藥物里具有很好的活性,比如抗菌、抗真菌、抗過敏、抗艾滋病、抗結(jié)核、抗腫瘤、抗病毒、抗瘧疾和抗驚厥藥等等。此外,三氮唑環(huán)還可以與DNA發(fā)生相互作用并作為DNA靶向藥物的一個(gè)重要部分。基于以上研究,本課題從碗烯的分子結(jié)構(gòu)出發(fā),設(shè)計(jì)并合成了三種碗烯-1,2,3-三唑糖偶聯(lián)物,希望糖分子的引入能夠解決碗烯的水溶性難題,使其能夠順利進(jìn)入細(xì)胞,降低對(duì)正常組織的傷害,選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞。同時(shí),設(shè)計(jì)了三種苝-1,2,3-三唑糖偶聯(lián)物作為對(duì)照。但是通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),同樣的條件下,苝-1,2,3-三唑糖偶聯(lián)物的水溶性遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于碗烯-1,2,3-三唑糖偶聯(lián)物的水溶性。我們通過核磁共振氫譜、碳譜、質(zhì)譜和紅外等方法證明了所有不同糖通過點(diǎn)擊化學(xué)方法與碗烯以及苝形成的偶聯(lián)物的成功合成。為了評(píng)價(jià)新合成的碗烯-1,2,3-三唑糖偶聯(lián)物對(duì)人類腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性,我們選用了人體的HepG2腫瘤細(xì)胞對(duì)這些化合物進(jìn)行了體外MTT毒性評(píng)價(jià)。測試表明所合成的三種碗烯化合物具有很好的殺死腫瘤細(xì)胞的能力,其中藥效最好的為碗烯-1,2,3-三唑半乳糖偶聯(lián)物。如前文所述,作為π電子密集的多環(huán)芳烴衍生物可與DNA大分子產(chǎn)生相互作用,導(dǎo)致DNA損傷,從而使癌細(xì)胞由于無法繼續(xù)復(fù)制DNA而產(chǎn)生凋亡。由于DNA的二級(jí)結(jié)構(gòu)中存在大溝和小溝,二者構(gòu)成了小分子化合物與DNA之間相互作用的位點(diǎn)。小分子化合物與DNA之間的相互作用方式包括四種類型:長距組裝、共價(jià)結(jié)合、非共價(jià)結(jié)合和剪切作用。經(jīng)研究表明,小分子化合物與DNA之間的相互作用的主要方式為非共價(jià)結(jié)合。非共價(jià)結(jié)合方式主要包括三種:靜電作用、溝槽作用、嵌插作用。而嵌插作用又分為經(jīng)典嵌插作用和非經(jīng)典嵌插(部分插入)作用兩種。其中靜電作用有較差的選擇性以及對(duì)DNA結(jié)構(gòu)較弱的影響性。大多數(shù)的小分子化合物可以在DNA的小溝區(qū)特異性地與其發(fā)生相互作用,并且這些典型的小分子化合物的結(jié)構(gòu)中都含有芳香環(huán)。嵌插作用的主要作用力包括三種:芳香環(huán)離域π體系和堿基之間的π-π堆積相互作用力;疏水相互作用力;偶極-偶極相互作用力。影響非共價(jià)結(jié)合的主要因素有DNA同小分子化合物的配比、反應(yīng)介質(zhì)的pH值以及離子強(qiáng)度等等。DNA同小分子化合物的作用方式可能會(huì)隨著反應(yīng)條件的變化而變化,所以非共價(jià)結(jié)合也被稱之為可逆結(jié)合。小分子化合物同DNA之間的相互作用機(jī)理的研究方法主要包括光譜法、電化學(xué)法以及黏度法。其中,由于光譜法具有很多的優(yōu)點(diǎn),比如操作簡便、高效、經(jīng)濟(jì)等。由于這些優(yōu)點(diǎn),光譜法成為了研究小分子化合物同DNA之間相互作用的最常用并且有效的方法。光譜法通常包括紫外-可見吸收光譜法、圓二色光譜(CD)法、拉曼光譜法、線二色譜法、傅立葉變換紅外光譜法、共振光散射光譜法及熒光光譜法等。因此為了探究碗烯-1,2,3-三唑糖偶聯(lián)物殺死癌細(xì)胞的作用機(jī)制是否是通過與癌細(xì)胞的DNA發(fā)生作用,我們采用上述研究手段做了一系列的相關(guān)實(shí)驗(yàn)。本論文主要包括以下三種測試方法:(1)在pH為7.2的Tris-HCl緩沖體系,溫度為25 ~oC條件下應(yīng)用紫外-可見光譜法對(duì)化合物與HsDNA的相互作用進(jìn)行研究。由于DNA的雙螺旋鏈中的堿基都有共軛雙鍵,DNA在波長為260 nm左右處會(huì)有較強(qiáng)的紫外吸收峰,具有一定的光化學(xué)活性。當(dāng)小分子化合物與DNA發(fā)生相互作用后,DNA的紫外吸收光譜可能會(huì)有吸收譜帶變寬、減色或增色效應(yīng)以及紅移或者藍(lán)移的現(xiàn)象。如果小分子與DNA發(fā)生的相互作用方式為經(jīng)典插入,則DNA的最大吸收峰的吸光度會(huì)發(fā)生減色紅移。如果小分子與DNA發(fā)生的相互作用方式是靜電或者溝槽,則DNA的最大吸收峰會(huì)出現(xiàn)減色效應(yīng)不明顯以及紅移的現(xiàn)象。本論文中的紫外-可見光譜法測定。實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果表明,所合成的碗烯-1,2,3-三唑糖偶聯(lián)物使HsDNA的最大吸收峰增色并且位移沒有發(fā)生改變,初步排除碗烯-1,2,3-三唑糖偶聯(lián)物與Hs-DNA之間存在經(jīng)典嵌插作用的可能性。(2)在pH為7.2的Tris-HCl緩沖體系,溫度為25 ~oC條件下應(yīng)用圓二色光譜法對(duì)化合物與HsDNA的相互作用進(jìn)行研究。HsDNA的圓二色光譜有兩個(gè)特征峰,即在波長為249 nm處,由于B螺旋構(gòu)像導(dǎo)致的負(fù)向吸收峰,以及在波長為275 nm處,由于堿基堆積導(dǎo)致的正向吸收峰。本論文中圓二色光譜(CD)法測定實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果表明,碗烯-1,2,3-三唑糖偶聯(lián)物使HsDNA的正向峰的最大吸收強(qiáng)度減小,這就意味著碗烯-1,2,3-三唑糖偶聯(lián)物有可能部分插入到了HsDNA的堿基對(duì)中導(dǎo)致其堿基堆積的減弱。另外,碗烯-1,2,3-三唑糖偶聯(lián)物使HsDNA的正向峰的最大吸收強(qiáng)度增強(qiáng)(向0水平線移動(dòng)),并且波長位置并沒有發(fā)生大的改變,表明HsDNA構(gòu)像的變化很小。HsDNA的正向峰與負(fù)向峰的改變表明碗烯-1,2,3-三唑糖偶聯(lián)物與HsDNA之間可能存在非經(jīng)典嵌插(部分插入)的作用。(3)在pH為7.2的Tris-HCl緩沖體系,溫度為25℃條件下應(yīng)用黏度法對(duì)化合物與HsDNA的相互作用進(jìn)行研究。黏度法是一種研究小分子化合物同DNA間相互作用及作用機(jī)理的又一種常用的技術(shù)手段。如果小分子與DNA發(fā)生的作用為嵌插,則DNA雙螺旋鏈中相鄰堿基對(duì)的距離需要足夠大,這樣才能夠容納該小分子,進(jìn)而直接導(dǎo)致的結(jié)果是DNA雙螺旋鏈膨脹伸長,使相應(yīng)的黏度增大。如果小分子與DNA發(fā)生靜電或溝槽作用,DNA的雙螺旋鏈就不會(huì)膨脹伸長,因此黏度也就不會(huì)有太大的變化。如果小分子與DNA發(fā)生作用的方式為非經(jīng)典插入,DNA雙螺旋鏈將會(huì)扭曲變形,進(jìn)而DNA雙螺旋鏈間接觸面降低,故而黏度降低。本論文的粘度測定實(shí)驗(yàn)所得的研究結(jié)果表明,隨著碗烯-1,2,3-三唑糖偶聯(lián)物的濃度的增強(qiáng),粘度值急劇降低。這就表明碗烯-1,2,3-三唑糖偶聯(lián)物與HsDNA之間可能存在非經(jīng)典嵌插的作用。通過對(duì)以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果所得譜圖的數(shù)據(jù)的綜合分析,可以得出以下結(jié)論:其作用機(jī)理為碗烯-1,2,3-三唑糖偶聯(lián)物與HsDNA分子之間相互作用的方式可能為部分插入作用,從而影響了腫瘤細(xì)胞DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄等生物學(xué)功能,進(jìn)而有良好的抗腫瘤活性。本課題中碗烯-1,2,3-三唑糖偶聯(lián)物克服了碗烯的水難溶性的問題,并且具有很好的抗腫瘤活性作用。
【學(xué)位單位】：天津大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R914
【文章目錄】：
摘要
abstract
Chapter 1 Research Background
    1.1 Overview of Cancer
        1.1.1 Definitions
        1.1.2 Causes
        1.1.3 Therapeutic Method
    1.2 Classification of Antitumor Drugs
        1.2.1 Directly Acting on DNA
        1.2.2 Interfering with DNA Synthesis
        1.2.3 Inhibiting Mitosis
    1.3 Development Trend of Antitumor Drugs
        1.3.1 Targeted Antitumor Drugs
        1.3.2 Gene Therapy of Tumors
        1.3.3 Development Trend of other Antitumor Drugs
    1.4 Research Progress of Corannulene
        1.4.1 Molecular Structure
        1.4.2 Properties of Corannulene
        1.4.3 Synthesis of Corannulene
        1.4.4 Flash Vacuum Pyrolysis
        1.4.5 Kilogram Scale Synthesis in Solution
    1.5 Brief Introduction of DNA
        1.5.1 Interaction between Small Molecular Compounds and DNA
        1.5.2 Analysis and Testing Method for the Interaction between Drugs and DNA
Chapter 2 Project Design
    2.1 Basis of Selection of Thesis
    2.2 Design of Target Compounds
    2.3 Design of Organic Synthesis
Chapter 3 Experimental Data
    3.1 General Notes and Procedures
    3.2 Synthesis Procedures
        3.2.1 Synthesis and Characterization of Corannulene Bromide（2）
        3.2.2 Synthesis and Characterization of Ethynylcorannulene-TMS（3）
        3.2.3 Synthesis and Characterization of 1-Ethynylcorannulene（4）
        3.2.4 Synthesis and Characterization of 1,2,3,4,6-Penta-o-acetyl-D-glucopyranose（6）
        3.2.5 Synthesis and Characterization of 1,2,3,4,6-Penta-o-acetyl-D-mannopyranose（8）
        3.2.6 Synthesis and Characterization of 1,2,3,4,6-Penta-o-acetyl-D-galactopyranose（10）
        3.2.7 Synthesis and Characterization of 2,3,4,6-Tetra-o-Acetyl-β-D-glucopyranosyl azide（11）
        3.2.8 Synthesis and Characterization of 2,3,4,6-Tetra-o-acetyl-β-D-mannopyranosyl azide（12）
        3.2.9 Synthesis and Characterization of 2,3,4,6-Tetra-o-acetyl-β-D-galactopyranosyl azide（13）
        3.2.10 Synthesis and Characterization of Glucose Conjugate of Corannulene（15）
        3.2.11 Synthesis and Characterization of Mannose Conjugate of Corannulene（17）
        3.2.12 Synthesis and Characterization of Galactose Conjugate of Corannulene（19）
        3.2.13 Synthesis and Characterization of 3-Bromoperylene（21）
        3.2.14 Synthesis and Characterization of 3-[（Trimethylsilyl）ethynyl]perylene（22）
        3.2.15 Synthesis and Characterization of 3-Ethynylperylene（23）
        3.2.16 Synthesis and Characterization of Glucose Conjugate of Perylene（25）
        3.2.17 Synthesis and Characterization of Galactose Conjugate of Perylene（27）
        3.2.18 Synthesis and Characterization of Mannose Conjugate of Perylene（29）
Chapter 4 Discussion and Conclusion
    4.1 Analysis and Discussion on the Preparation of Compound 2
    4.2 Analysis and Discussion on the Preparation of Compound 3
    4.3 Analysis and Discussion on the Preparation of Compound 4
    4.4 Analysis and Discussion on the Preparation of Compound 6,8,10
    4.5 Analysis and Discussion on the Preparation of Compound 11-13
    4.6 Analysis and Discussion on the Preparation of Compound 14,16,18
    4.7 Analysis and Discussion on the Preparation of Compound 15,17,19
    4.8 Analysis and Discussion on the Preparation of Compound 2 1
    4.9 Analysis and Discussion on the Preparation of Compound 25,27,29
Chapter 5 In Vitro Tests for the Biological Evaluation
    5.1 In vitro Antitumor Cytotoxicity Test
        5.1.1 Reagent and Instruments
        5.1.2 Experimental Principles
        5.1.3 Experimental Mothod
        5.1.4 Results and Discussion
Chapter 6 DNA Binding Studies
    6.1 Materials
    6.2 UV-vis Absorption Spectroscopic Characteristics
        6.2.1 Method
        6.2.2 Results and Discussion
    6.3 CD spectroscopy
        6.3.1 Method
        6.3.2 Results and Discussion
    6.4 Viscosity Measurements
        6.4.1 Method
        6.4.2 Results and Discussion
Chapter 7 Conclusion
References
Notes on Publications and Participation in Scientific Research
Appendix:Characterization of Synthetic Compounds
Acknowledgements

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本文編號(hào)：2893422