載IL1Ra的ALG-CHI微囊的制備及其對炎性腸病原位治療的研究
發(fā)布時(shí)間：2020-12-03 06:25
炎性腸�。↖nflammatory bowel disease,IBD）是一組反復(fù)發(fā)作的慢性胃腸道炎癥性疾病,臨床表現(xiàn)為腹痛、腹瀉,甚至血便,由于其病程反復(fù)、遷延難愈,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。其病因和發(fā)病機(jī)制至今尚未明確,但已有研究顯示與腸黏膜白細(xì)胞介素-1β（Interleukin-1β,IL-1β）的數(shù)量增加密切相關(guān)。內(nèi)生性白細(xì)胞介素1受體拮抗劑（Interleukin 1 receptor antagonist,IL1Ra）可抑制IL-1β介導(dǎo)的信號通路,減輕或消除IL-1β引起的生物效應(yīng),抑制相關(guān)次級炎癥因子的產(chǎn)生,起到緩解或治療炎性腸病的作用。IL1Ra作為蛋白質(zhì),直接口服給藥易受到消化道極端pH值以及蛋白酶降解的影響從而喪失完整結(jié)構(gòu)及生物活性,而注射給藥存在半衰期短、注射部位過敏反應(yīng)等問題。海藻酸-殼聚糖（Alginate-chitosan,ALG-CHI）微囊具有pH響應(yīng)性,用于保護(hù)IL1Ra在消化道傳遞中的活性,并且可于結(jié)腸部位較高的pH環(huán)境下釋放蛋白質(zhì)藥物,從而達(dá)到口服IL1Ra原位治療IBD的目的,提高患者的用藥依從性。本課題構(gòu)建了可誘導(dǎo)表達(dá)IL1Ra的大腸桿菌BL...
【文章來源】：江蘇大學(xué)江蘇省
【文章頁數(shù)】：87 頁
【學(xué)位級別】：碩士
【部分圖文】：
IL-1β的產(chǎn)生及炎癥發(fā)生Fig.1.1IL-1βproductionandinflammationIL1Ra是一種內(nèi)源性的IL-1β抑制劑，可特異性結(jié)合IL-1受體，但不誘導(dǎo)任
圖 1.2 IL1Ra 對 IL-1β 信號的阻斷作用Fig.1.2 Blockade of IL-1β signaling by IL1Ra（注：IL-1β：白介素-1β；IL1Ra：白介素 1 受體拮抗劑；IL-1R：白介素-1 受體；IL1RAcP：白介素-1 受體輔助蛋白）.4 用于 IBD 治療的傳統(tǒng)藥物傳統(tǒng)上用于治療 IBD 的藥物主要包括 5-氨基水楊酸(5-Aminosalicylic aSA)，糖皮質(zhì)激素（Glucocorticoids，GLCs），免疫抑制劑等[28]。5-ASA 是用于治療 UC 的主要藥物之一，可有效地化學(xué)預(yù)防結(jié)腸癌，但期長，有急、慢性腎毒性作用[29]。糖皮質(zhì)激素常用于中、重度和經(jīng)氨基水無效的 IBD 患者，雖然治療有效率高，但長期使用容易產(chǎn)生高血壓、糖尿病重不良反應(yīng)，還會(huì)使患者存在一定依賴性[30]。用于治療 IBD 的免疫抑制劑主要包括硫唑嘌呤（Azathioprine，AZA）、嘌呤（6-Mercaptopurine，6-MP）、甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）、環(huán)孢CyclosporinA，CsA）和他克莫司（Tacrolimus，又名 FK506）等[31]，主要
D-甘露糖醛酸（M-嵌段）和 α-L-古洛糖醛酸（G-嵌段）并由不同比例的 GM、MM 和 GG 片段構(gòu)成[73]。海藻酸鈉的可生物降解性，低毒性，粘膜黏附性和化學(xué)多功能性是眾所周知的，但其能夠在水性介質(zhì)中形成穩(wěn)定凝膠和通過添加多價(jià)陽離子形成交聯(lián)物的獨(dú)特性質(zhì)使得該生物聚合物更有利于藥物遞送和細(xì)胞固定化方面[74]。Ca2+能夠與古洛糖醛酸部分的羰基產(chǎn)生相互作用，得到一個(gè)“egg-box”的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)[75]，如圖 1.3。殼聚糖是天然多糖中唯一存在的堿性陽離子多糖，具有可生物降解性和良好的生物黏附性[76]，憑借其獨(dú)特的陽離子性質(zhì)，通過靜電作用與海藻酸形成網(wǎng)狀聚電解質(zhì)復(fù)合物[77]。在酸性條件下，殼聚糖所帶的正電荷增加，從而增強(qiáng)與海藻酸間的靜電作用，減弱分子內(nèi)氫鍵作用，形成致密的保護(hù)膜，保護(hù)微囊的內(nèi)容物；在偏堿性條件下，殼聚糖所帶的正電荷減少，使兩者的結(jié)合松散，海藻酸鈣凝膠部分吸水溶脹，Ca2+被稀釋，使微囊內(nèi)容物被釋放出來[78]，如圖 1.4 所示。本實(shí)驗(yàn)通過構(gòu)建海藻酸鈉-殼聚糖 pH 響應(yīng)型微囊保護(hù)內(nèi)容物達(dá)到結(jié)腸藥物遞送的目的。
本文編號：2896128
【文章來源】：江蘇大學(xué)江蘇省
【文章頁數(shù)】：87 頁
【學(xué)位級別】：碩士
【部分圖文】：
IL-1β的產(chǎn)生及炎癥發(fā)生Fig.1.1IL-1βproductionandinflammationIL1Ra是一種內(nèi)源性的IL-1β抑制劑，可特異性結(jié)合IL-1受體，但不誘導(dǎo)任
圖 1.2 IL1Ra 對 IL-1β 信號的阻斷作用Fig.1.2 Blockade of IL-1β signaling by IL1Ra（注：IL-1β：白介素-1β；IL1Ra：白介素 1 受體拮抗劑；IL-1R：白介素-1 受體；IL1RAcP：白介素-1 受體輔助蛋白）.4 用于 IBD 治療的傳統(tǒng)藥物傳統(tǒng)上用于治療 IBD 的藥物主要包括 5-氨基水楊酸(5-Aminosalicylic aSA)，糖皮質(zhì)激素（Glucocorticoids，GLCs），免疫抑制劑等[28]。5-ASA 是用于治療 UC 的主要藥物之一，可有效地化學(xué)預(yù)防結(jié)腸癌，但期長，有急、慢性腎毒性作用[29]。糖皮質(zhì)激素常用于中、重度和經(jīng)氨基水無效的 IBD 患者，雖然治療有效率高，但長期使用容易產(chǎn)生高血壓、糖尿病重不良反應(yīng)，還會(huì)使患者存在一定依賴性[30]。用于治療 IBD 的免疫抑制劑主要包括硫唑嘌呤（Azathioprine，AZA）、嘌呤（6-Mercaptopurine，6-MP）、甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）、環(huán)孢CyclosporinA，CsA）和他克莫司（Tacrolimus，又名 FK506）等[31]，主要
D-甘露糖醛酸（M-嵌段）和 α-L-古洛糖醛酸（G-嵌段）并由不同比例的 GM、MM 和 GG 片段構(gòu)成[73]。海藻酸鈉的可生物降解性，低毒性，粘膜黏附性和化學(xué)多功能性是眾所周知的，但其能夠在水性介質(zhì)中形成穩(wěn)定凝膠和通過添加多價(jià)陽離子形成交聯(lián)物的獨(dú)特性質(zhì)使得該生物聚合物更有利于藥物遞送和細(xì)胞固定化方面[74]。Ca2+能夠與古洛糖醛酸部分的羰基產(chǎn)生相互作用，得到一個(gè)“egg-box”的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)[75]，如圖 1.3。殼聚糖是天然多糖中唯一存在的堿性陽離子多糖，具有可生物降解性和良好的生物黏附性[76]，憑借其獨(dú)特的陽離子性質(zhì)，通過靜電作用與海藻酸形成網(wǎng)狀聚電解質(zhì)復(fù)合物[77]。在酸性條件下，殼聚糖所帶的正電荷增加，從而增強(qiáng)與海藻酸間的靜電作用，減弱分子內(nèi)氫鍵作用，形成致密的保護(hù)膜，保護(hù)微囊的內(nèi)容物；在偏堿性條件下，殼聚糖所帶的正電荷減少，使兩者的結(jié)合松散，海藻酸鈣凝膠部分吸水溶脹，Ca2+被稀釋，使微囊內(nèi)容物被釋放出來[78]，如圖 1.4 所示。本實(shí)驗(yàn)通過構(gòu)建海藻酸鈉-殼聚糖 pH 響應(yīng)型微囊保護(hù)內(nèi)容物達(dá)到結(jié)腸藥物遞送的目的。
本文編號：2896128
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