發(fā)布時間：2020-11-15 01:59

　　 生存分析是臨床試驗和生物醫(yī)學研究中的一個重要領域。生存時間數(shù)據(jù)來源于從一個確定的起點到事件發(fā)生的持續(xù)時間。本研究的主要目的是探討在隨機和受創(chuàng)隨機臨床試驗中,積極治療對生存結局變量的因果效應。因果推斷理論可以用來衡量某一行為對感興趣結局變量的影響。由于線性變換模型在確定協(xié)變量對生存時間的影響方面十分靈活,以及它與Cox比例危險率模型的關系,越來越受到人們的重視。本研究著重考慮治療對生存輸出的因果效應的評估及其相關的問題。而實際研究中,生存數(shù)據(jù)往往存在非正則性問題,例如刪失,截斷,協(xié)變量缺失,和時變協(xié)變量等。在估計因果效應時,這些問題對結果具有很大的影響,需要高度重視。如果忽視了這些問題,會導致最終的因果效應估計量是有偏的。除此之外,由于后隨機化而產(chǎn)生的不依從性(或有或無依從性和部分依從性)是估計因果效應時遇到的另一個重要問題。本文對這些問題依次展開細致的研究。為了研究給定時變協(xié)變量情況下,處理對左截斷右刪失生存時間的影響,提出了基于半?yún)��?shù)變換模型的因果效應估計量。生存分析中,已有一些學者對半?yún)��?shù)轉換模型進行了研究。與此類似,本研究中希望所提方法能夠估計處理對感興趣生存時間的因果效應。為了得到未知參數(shù)和未知變換函數(shù)的相合估計量,采用了修正后的估計方程。估計方程方法作為廣泛使用的極大似然方法的一種替代方法,能夠減輕由于時變協(xié)變量復雜特征而帶來的一些復雜問題。當模型中同時考慮時變協(xié)變量和左截斷時,極大似然估計過程變得更加繁瑣和復雜。為了降低計算的復雜度,在半?yún)��?shù)變換模型框架下,提出的修正的估計方程受到廣泛關注。為了解決協(xié)變量缺失和隨機化偏差的問題,研究中利用了傾向得分和線性化傾向得分逆概率加權估計方程技術。加權估計方程和傾向得分方法使得完全處理的因果效應估計結果更加可信。此方法的亮點在于利用半?yún)��?shù)變換模型下的修正加權估計方程來估計處理生存結局變量的因果效應。此方法的新穎之處在于克服了因果效應估計時協(xié)變量缺失問題。在隨機化偏差糾偏方面,該方法有望發(fā)揮很大作用。隨機化偏差是采用傾向得分和線性化傾向得分進行糾偏,得到調整后的加權估計方程。通過線性化傾向得分糾偏后,得到最終的逆概率加權估計量。在隨機缺失(MAR)條件下,利用核光滑方法得到非缺失概率的估計。除了上述問題外,在臨床試驗中,對處理分配的意外不依從現(xiàn)象更有可能使因果效應的推斷復雜化。在存在或有或無依從性問題時,對給定的協(xié)變量和潛在依從類型,對于右刪失時間的因果推斷而言,有三個量需要進行估計,分別是:CACE(依從者平均處理效應),CESP(t)(時間t之前的依從效應)和CQCE(依從分位數(shù)處理效應)。根據(jù)三種情況下的理論分布,利用主要分層框架下的極大似然函數(shù)得到未知參數(shù)的估計。然而,使用通常的主要分層框架對部分依從性進行建模實為不易,因為分層的連續(xù)性特征會引起敏感的指定問題。因此,對部分依從性進行建模應用分層來得到處理效應估計時,需要一個很強的假設來保證可識別性。本研究考慮在齊次半馬爾可夫模型框架下研究此問題。在齊次半馬爾可夫模型下考慮了連續(xù)過渡時間的轉移概率。對生存數(shù)據(jù),在半?yún)��?shù)變換模型下,采用馬爾可夫模型框架。在或有或無依從性情形下,利用馬爾可夫模型,結合指數(shù)分布的轉移概率,得到參數(shù)的極大似然估計。將模型拓展到齊次半馬爾可夫模型框架下,類似的可給出三個無條件被估計量和對應的條件被估量的估計。另外,本文通過模擬研究,說明了估計量的有限樣本性質。此外,應用具有時變協(xié)變量和左截斷及右刪失生存數(shù)據(jù)的半?yún)��?shù)轉換模型對斯坦福心臟移植和MCPBC真實數(shù)據(jù)進行分析,表明良好的表現(xiàn)結果。對因果推斷中協(xié)變量缺失情形下半?yún)��?shù)變換模型的表現(xiàn),目前僅做了模擬研究。在或有或無和部分依從性的情況下,沒有做實際數(shù)據(jù)分析。最后,本文研究了如何調整由于處理的左截斷和可能的時變協(xié)變量造成的偏差。通過估計左截斷的密度函數(shù),糾正了協(xié)變量造成的偏差。模型中還引入了左截斷變量作為協(xié)變量,以放寬失效時間和截斷時間的獨立性假設。采用期望-最大化(EM)算法對未知參數(shù)和未指定的變換函數(shù)進行估計。此外,通過傾向得分和線性化傾向性得分對隨機化偏差進行糾偏。在對模型中隨機化偏差和協(xié)變量缺失引起的偏差糾偏后,通過主動實驗和被動實驗的累積風險函數(shù)的比值得出因果效應。
【學位單位】：北京工業(yè)大學
【學位級別】：博士
【學位年份】：2019
【中圖分類】：C81
【文章目錄】：
摘要
Abstract
Symbols
Chapter 1 Introduction
    1.1 Background of the Research
    1.2 Contextual Research Problems
    1.3 Research Motivation
    1.4 Aims and Objectives
        1.4.1 General Aim
        1.4.2 Specific Objectives
    1.5 General Description of the Works
        1.5.1 Causality in Biomedical Research
        1.5.2 Research Design and Framework
        1.5.3 Causal Modeling with Potential Outcomes
        1.5.4 Alternative Illustration of Causal Effects
        1.5.5 Causal Inferences for Survival Data
    1.6 Literature and Related Works
    1.7 Overview of the Dissertation
Chapter 2 Causal Inference for Survival data with Time-varying Covari-ates
    2.1 Introduction
    2.2 Notations,Assumptions and Methods for Model Frame-work
    2.3 Causal Effect Derivation and Estimations
    2.4 Large Sample Theory and Conditions
    2.5 Simulation for Model Performance Evaluation
        2.5.1 Simulation Study
        2.5.2 Numerical Results
        2.5.3 Real Data Application: MCPBC Data
        2.5.4 Real Data Application:Stanford Heart Transplant Data
    2.6 Summary
Chapter 3 Modelling Survival data with Missing Covariates for Causal Inference
    3.1 Introduction
    3.2 Rational Notations and Model Frame Works
        3.2.1 Semiparametric Transformation Model
        3.2.2 Missing Values Framework
        3.2.3 Formulation of Inverse Probability Weighted Estimator
        3.2.4 Estimating Missingness Adjusted Propensity Score
    3.3 Derivation of Causal Inference
    3.4 Theoretical Derivation of Large Sample Theory
    3.5 Computational Algorithm and Simulations
        3.5.1 Computational Algorithm
        3.5.2 Simulation study
        3.5.3 Numerical Results
    3.6 Summary
Chapter 4 Causal Inference for Survival Data with the Presence of Non-compliance
    4.1 Introduction
    4.2 Causal effects Model Framework Specifications And Assumptions
    4.3 Constructing Estimation Techniques
    4.4 Computational Algorithm
    4.5 Regularity conditions and Asymptotic properties
    4.6 The Commplier Average Causal Effects and Their Inference
    4.7 Partial Compliance and its Framework
    4.8 Summary
Chapter 5 Proofs of Chapter 2 and 3
Conclusions
References
List of Publications during Ph.D.studying
Acknowledgements

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本文編號：2884202