異位妊娠(宮外孕)是受精卵種植在子宮腔之外，筆耕文化推薦期刊，發(fā)生率大約為1%～2%，約98%的異位妊娠發(fā)生在輸卵管。目前異位妊娠的病因不清，一些高危因素與其發(fā)生有關：抽煙、支原體感染、淋球菌感染、輸卵管手術史、體外受精一胚胎移植等。由于動物極少發(fā)生宮外孕，缺乏宮外孕發(fā)生的動物體內模型，因此大多數宮外孕機制的研究多集中于體外研究。

　　輸卵管在人類生殖過程中起著重要的生理作用：受精的場所；為種植前胚胎提供營養(yǎng)和發(fā)育；運送胚胎至子宮腔種植；介導母體與胚胎信號傳導。

　　輸卵管功能受體內雌、孕激素和局部細胞旁分泌、自分泌調節(jié)。

　　一、性激素在輸卵管妊娠發(fā)生中的作用與子宮內膜相似，輸卵管上皮細胞在雌、孕激素作用下呈現周期性變化。在增生期，上皮細胞增高，到達排卵期達到最厚并有分泌活性，隨后在黃體期上皮細胞厚度降低，部分蛻膜化。雌激素刺激輸卵管上皮增生肥大、促進分泌以及纖毛形成，孕激素則導致上皮細胞萎縮、去纖毛化。此外，性激素還調控纖毛細胞的擺動頻率、輸卵管平滑肌的收縮和輸卵管粘膜中淋巴細胞的分布。除孕激素外，在大多數哺乳動物中雌激素也調控胚胎的種植，雌激素參與囊胚的孵化，而且小鼠的胚胎延遲種植模型研究證實雌激素是調控胚胎粘附在子宮腔上皮細胞的關鍵因子.有研究發(fā)現用己烯雌酚治療的婦女輸卵管妊娠的發(fā)生率增加，宮外孕婦女外周血雌激素水平較非妊娠高，改變雌／孕激素(E／P4)比率(高雌激素和／或低孕激素)可干擾胚胎在輸卵管中的運動，導致宮外孕的發(fā)生。

　　輸卯管中性激素受體表達與子宮內膜不同。在月經周期的黃體中期，子宮內膜的孕酮受體(PR)和雌激素受體(ER)一 表達下調，輸卵管的PR、PR—B表達也下調，ER—a和ER一8在整個月經周期表達恒定，持續(xù)表達ER—a可以解釋正常情況下輸卵管上皮細胞對胚胎不具有接受性。與正常輸卵管相比較，宮外孕婦女的輸卵管PR和PR—B表達下調，ER—a表達缺如，孕激素受體表達進一步下調導致輸卵管上皮蛻膜化不良，有研究表明ER—a介導輸卵管合成和分泌有助于胚胎生長發(fā)育的蛋白，低表達ER—a促使PR活性降低。

　　二、輸卵管組織相關種植因子的表達1．Prokineticins(PROKs)及其受體：越來越多的研究表明，由胚胎或子宮內膜分泌的炎癥因子參與了胚胎種植。輸卵管炎癥、抽煙導致輸卵管上皮分泌炎癥因子，從而誘導胚胎的粘附和侵入，導致宮外孕的發(fā)生。

　　支原體感染或抽煙上調輸卵管炎性因子PROKs和其受體(PROKR1和PROKR2)表達，PROKs具有血管再生特性，同時還調控與種植有關的因子以及輸卵管平滑肌收縮。研究發(fā)現PROKs上調子宮內膜中白血病抑制因子(LIF)的表達，輸卵管妊娠種植部位的組織LIF表達增加，慢性炎癥的輸卵管組織LIF表達上升，推測支原體或抽煙導致輸卵管組織PROKR表達增加，激活了PROK信號傳導通路，上調與胚胎種植相關的因子(如LIF)，導致宮外孕發(fā)生。

　　2．激活素A(Activin A)：Activin A屬轉化生長因子(TGF)一B家族，研究發(fā)現子宮內膜和輸卵管均表達Activins并呈周期性變化。Activin A通過上調基質金屬蛋白酶(MMPs)的表達參與子宮內膜蛻膜化，Activin調控LIF的表達參與調控胚胎種植。Activin及其受體在宮外孕輸卵管組織中表達上升。支原體感染誘導輸卵管中Activin表達異常表達，導致MMPs的表達上調，使得輸卵管組織結構重塑紊亂。Activin能上調一氧化氮合成酶(NOS)的表達，調控輸卵管平滑肌的收縮和纖毛細胞的擺動頻率。體外實驗表明Activin A促使絨毛滋養(yǎng)葉細胞轉化為侵入特征。

　　3．LIF和整合素：LIF作為炎癥因子之一在胚胎種植中起著重要的作用，種植窗期的子宮內膜分泌LIF調節(jié)胚胎種植。研究發(fā)現在整個月經周期中，輸卵管恒定表達LIF 1TIRNA，但宮外孕的輸卵管LIF表達上升。輸卵管的上皮細胞和問質細胞表達的LIF不受雌、孕激素調控，但一些炎性因子上調其表達，如白介素(IL)一1a、腫瘤壞死因子(TNF)一a、TGF—J3。支原體性輸卵管炎患者其輸卵管分泌物TNF—a水平是正常情況下的5倍，而淋球菌感染的TNF—a是正常情況下的6倍。有輸卵管炎癥史的婦女上述炎癥因子促使輸卵管間質細胞過度分泌LIF，誘導胚胎在輸卵管中種植。

　　作為人子宮內膜種植窗期的標志分子之一，整合素ave3及其配體osteopotin在輸卵管也有表達，但其表達和分布缺乏周期性變。

　　4．IL一1：IL一1信號傳導在調節(jié)胚胎種植中起著重要的作用。胚胎分泌的IL一1介導子宮內膜與種植胚胎的對話。IL一1介導宮外孕中胚胎和輸卵管上皮細胞相互作用，宮外孕輸卵管組織中IL一1受體1 mRNA水平明顯上調，阻斷輸卵管上皮IL一1受體可以抑制下游細胞因子的產生及炎癥導致的組織損傷。研究結果提示支原體感染導致輸卵管上皮細胞IL一1表達的改變，從而介導胚胎與母體環(huán)境的對話，使得輸卵管對胚胎具有接受性。另外，IL一1與其受體結合激活下游信號通路，促使炎癥趨化因子IL-8的表達，IL一8通過募集免疫細胞至組織局部參與免疫介導的組織損傷。

　　5．粘蛋白1(mucin一1)：種植期的子宮內膜腔上皮和腺上皮細胞抗粘附糖蛋白分子mucin一1(MUC1)表達上升，體外研究提示人類胚胎誘導子宮內膜上皮局部MUC1表達下調有助于種植。在整個月經周期中，輸卵管上皮持續(xù)表達MUC1，提示MUC1作為屏障抑制胚胎粘附在輸卵管上皮。

　　但宮外孕輸卵管上皮MUC1表達下降。

　　6．同源框基因(HOX)：HOX基因受性激素調控介導子宮內膜的接受性。子宮內膜上皮細胞核間質細胞均表達HOXA1O和HOXA11，在種植窗期表達量最高，而且早期妊娠的蛻膜組織中持續(xù)性高表達HOXA10和HOXAll。17J3雌二醇和醋酸甲羥孕酮(MPA)均上調HOXA10的表達。MPA 作用相比1713雌二醇和雌孕激素聯(lián)合用藥效果更強。

　　作為轉錄因子，HOX基因調控許多與胚胎種植的相關因子，如胞飲突(pinopodes)、整合素J33、胰島素樣生長因素結合蛋白(IGFBP)-1等。動物實驗發(fā)現降調子宮內膜HOxA10的表達導致種植率的下降。宮外孕輸卵管種植部位的HOXAIO表達較其他部位要高，提示胚胎調控HOXAIO的表達，H0XA10基因表達異常導致輸卵管妊娠的發(fā)生。