發(fā)布時間：2020-11-22 07:17

　　 抗癌藥物的研究一直是當(dāng)前科學(xué)研究的熱點,而抗癌前體化合物的研究深受廣大科研工作者關(guān)注�？灯杖鹜∈且环N廣譜的抗腫瘤天然產(chǎn)物,由于其存在毒副作用、水溶性差等缺點,限制了其在癌癥治療上的應(yīng)用。通過設(shè)計合成“前藥”的方法可以很好地解決一些抗癌藥物不具靶向性等問題。本文以2,4-二硝基苯磺酰基為谷胱甘肽響應(yīng)基團,以對硝基芐基為硝基還原酶響應(yīng)基團設(shè)計合成得到兩個新型的康普瑞汀前體化合物4a和4b。通過分子水平釋放、體外抗腫瘤活性、熒光成像等實驗對化合物4a的GSH響應(yīng)性和化合物4b的硝基還原酶響應(yīng)性進(jìn)行研究。其主要研究內(nèi)容如下:(1)通過Pechmann反應(yīng)、水解、親核等四步反應(yīng),實現(xiàn)抗癌藥物康普瑞汀、熒光分子香豆素、響應(yīng)基團2,4-二硝基苯磺�；�或?qū)ο趸�芐基三部分的結(jié)合,合成得到兩個目標(biāo)設(shè)計產(chǎn)物,所有化合物已通過MS、NMR手段進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征;(2)運用熒光光譜法和高效液相法對兩個化合物進(jìn)行分子水平釋放機制研究。結(jié)果顯示,化合物4a通過響應(yīng)GSH和化合物4b響應(yīng)硝基還原酶釋放出藥物分子康普瑞汀和熒光分子香豆素。并通過熒光成像實驗,檢測兩個化合物在T-24細(xì)胞內(nèi)的釋放情況,結(jié)果表明:相對于對照組,化合物4a和化合物4b能在T-24細(xì)胞內(nèi)檢出熒光,且化合物4b隨著氧濃度的降低,熒光逐漸增強,表明化合物能夠在T-24細(xì)胞內(nèi)釋放出熒光分子香豆素并可能伴隨著釋放出康普瑞汀。(3)使用MTT及細(xì)胞克隆形成實驗測試化合物對Hep-G2、MGC-803、A549、T-24、Hela、HL-7702六株細(xì)胞株的細(xì)胞增殖活性,結(jié)果顯示:化合物4a、化合物4b及康普瑞汀對不同腫瘤細(xì)胞株表現(xiàn)不同抑制活性,都達(dá)到納摩級,對A549細(xì)胞株活性較低外,對其他細(xì)胞株幾乎與康普瑞汀抗腫瘤活性相當(dāng);而對HL-7702人正常肝細(xì)胞的毒性,化合物4a、4b比康普瑞汀低,具有一定選擇性�；�合物4b在無氧條件下比正常氧條件下抗腫瘤活性更好,進(jìn)一步證實其對硝基還原酶的敏感性。(4)通過細(xì)胞流式術(shù)進(jìn)一步研究兩個化合物對Hela細(xì)胞的細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡以及Caspase 3/8/9激活水平的影響;并且運用Western Blot實驗方法,對細(xì)胞周期和凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)量進(jìn)行研究。結(jié)果顯示:兩個化合物均將Hela細(xì)胞增殖周期阻滯在G2/M期,進(jìn)一步研究證明,是通過誘導(dǎo)DNA損傷,啟動DNA損傷應(yīng)答信號通路,上調(diào)Cyclin B1蛋白表達(dá),下調(diào)p21、CDK2的蛋白表達(dá)而將Hela細(xì)胞阻滯在G2/M期。兩個化合物均有明顯的凋亡現(xiàn)象,其中化合物4b在不同氧濃度下,促進(jìn)細(xì)胞凋亡的方式由早期凋亡轉(zhuǎn)變成晚期凋亡,細(xì)胞周期由G2/M期轉(zhuǎn)變?yōu)镾期。研究發(fā)現(xiàn),化合物4a、4b可激活Caspase 3/8活性,抑制微管蛋白和血管內(nèi)皮因子蛋白的表達(dá),由多通路引起細(xì)胞凋亡。綜上所述,設(shè)計合成的兩個康普瑞汀前體化合物能夠通過與響應(yīng)物質(zhì)作用實現(xiàn)藥物分子和熒光基團的釋放,達(dá)到抗腫瘤的效果,有望為診斷治療型前藥的設(shè)計與應(yīng)用研究提供新的思路。
【學(xué)位單位】：廣西師范大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：TQ460.6
【部分圖文】：

圖 1-1 前體化合物概念簡要圖解 改善藥物生物利用度的前體化合物通過官能團修飾，可以改變活性藥物的理化性質(zhì)，從而改善藥物的生物丙舒硫胺和雙苯酞硫胺是最早應(yīng)用于提高其脂溶性的基團。由于維生四級胺，導(dǎo)致其脂溶性較差，難以口服吸收，通過官能團修飾后改善了性，口服后可迅速被消化吸收[16]。天然嘌呤和嘧啶核苷類藥物，極性性差，口服難以通過脂質(zhì)膜而容易代謝失活，致使生物利用度較低，如部分羥基進(jìn)行酯化，可提高其脂溶性，通過將 6-氮雜脲苷進(jìn)行三乙�；��；�，可以改善其口服利用度[17-18]。含有羥基的活性藥物可通過酯化或醚化來增強機體的吸收。羥基為極不易于通過脂質(zhì)膜，而酯化或者醚化后藥物的脂水分配系數(shù)得到改變腸吸收及進(jìn)入組織細(xì)胞。多巴胺通過醚化形成二（三甲硅）多巴胺或酯酰衍生物來增加體內(nèi)吸收作用，修飾后多巴胺前藥更易通過血腦屏障進(jìn)經(jīng)，從而在腦內(nèi)分解出原藥多巴胺[19-21]。

圖 1-2 腦靶向型前藥作用機制[24]靶向型前體化合物美辛是非甾體抗炎藥，能有效抑制前列腺素的合成，具有很好。研究發(fā)現(xiàn)它可以介導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞的凋亡，具有抗結(jié)腸癌的作1]通過海藻醇鈉與氯化鈣凝膠反應(yīng)制成骨架，將吲哚美辛藥物嵌骨架型微丸。微丸遇到結(jié)腸中特定的酶，使得海藻酸鈣骨架降現(xiàn)藥物靶向結(jié)腸癌的作用。拉嗪是治療潰瘍性結(jié)腸炎藥物，進(jìn)入體內(nèi)損耗較大，達(dá)到直腸得藥物不能很好地發(fā)揮藥效。Jung 等[33]將美沙拉嗪的羧基與接得到結(jié)腸專一性前藥（5-氨基水楊酰甘氨酸）�；前愤拎ぞ哂邪愤拎づc美沙拉嗪形成一個偶氮化合物，可以阻止美沙拉嗪被順利進(jìn)入小腸和結(jié)腸[32]。靶向型前體化合物藥物被機體吸收，發(fā)揮藥效的同時，會對其他正常健康組織產(chǎn)

廣西師范大學(xué)碩士學(xué)位論文藥的淋巴轉(zhuǎn)運為給藥劑量的 26%，而原藥僅為 3.4%[42]。治療型抗癌前體化合物治療的概念是美國藥物公司 Pharma Netics 首席執(zhí)行官 John F開前藥發(fā)展新篇章[43]。診斷治療型前體化合物由熒光基團、靶組成(圖 1-3)。通過化學(xué)共價鍵將藥物和成像劑連接，能夠?qū)Νh(huán)境或特定外部刺激進(jìn)行響應(yīng)，從而釋放出活性藥物的同時伴化，能實現(xiàn)監(jiān)測或跟蹤藥物的釋放進(jìn)程。具有合成相對簡單、結(jié)好、藥效明顯等優(yōu)點[44-46]。
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本文編號：2894330