發(fā)布時間：2020-11-22 07:17

　　 抗癌藥物的研究一直是當前科學研究的熱點,而抗癌前體化合物的研究深受廣大科研工作者關注。康普瑞汀是一種廣譜的抗腫瘤天然產(chǎn)物,由于其存在毒副作用、水溶性差等缺點,限制了其在癌癥治療上的應用。通過設計合成“前藥”的方法可以很好地解決一些抗癌藥物不具靶向性等問題。本文以2,4-二硝基苯磺�；鶠楣入赘孰捻憫�基團,以對硝基芐基為硝基還原酶響應基團設計合成得到兩個新型的康普瑞汀前體化合物4a和4b。通過分子水平釋放、體外抗腫瘤活性、熒光成像等實驗對化合物4a的GSH響應性和化合物4b的硝基還原酶響應性進行研究。其主要研究內容如下:(1)通過Pechmann反應、水解、親核等四步反應,實現(xiàn)抗癌藥物康普瑞汀、熒光分子香豆素、響應基團2,4-二硝基苯磺酰基或對硝基芐基三部分的結合,合成得到兩個目標設計產(chǎn)物,所有化合物已通過MS、NMR手段進行結構表征;(2)運用熒光光譜法和高效液相法對兩個化合物進行分子水平釋放機制研究。結果顯示,化合物4a通過響應GSH和化合物4b響應硝基還原酶釋放出藥物分子康普瑞汀和熒光分子香豆素。并通過熒光成像實驗,檢測兩個化合物在T-24細胞內的釋放情況,結果表明:相對于對照組,化合物4a和化合物4b能在T-24細胞內檢出熒光,且化合物4b隨著氧濃度的降低,熒光逐漸增強,表明化合物能夠在T-24細胞內釋放出熒光分子香豆素并可能伴隨著釋放出康普瑞汀。(3)使用MTT及細胞克隆形成實驗測試化合物對Hep-G2、MGC-803、A549、T-24、Hela、HL-7702六株細胞株的細胞增殖活性,結果顯示:化合物4a、化合物4b及康普瑞汀對不同腫瘤細胞株表現(xiàn)不同抑制活性,都達到納摩級,對A549細胞株活性較低外,對其他細胞株幾乎與康普瑞汀抗腫瘤活性相當;而對HL-7702人正常肝細胞的毒性,化合物4a、4b比康普瑞汀低,具有一定選擇性�；�合物4b在無氧條件下比正常氧條件下抗腫瘤活性更好,進一步證實其對硝基還原酶的敏感性。(4)通過細胞流式術進一步研究兩個化合物對Hela細胞的細胞周期、細胞凋亡以及Caspase 3/8/9激活水平的影響;并且運用Western Blot實驗方法,對細胞周期和凋亡相關蛋白的表達量進行研究。結果顯示:兩個化合物均將Hela細胞增殖周期阻滯在G2/M期,進一步研究證明,是通過誘導DNA損傷,啟動DNA損傷應答信號通路,上調Cyclin B1蛋白表達,下調p21、CDK2的蛋白表達而將Hela細胞阻滯在G2/M期。兩個化合物均有明顯的凋亡現(xiàn)象,其中化合物4b在不同氧濃度下,促進細胞凋亡的方式由早期凋亡轉變成晚期凋亡,細胞周期由G2/M期轉變?yōu)镾期。研究發(fā)現(xiàn),化合物4a、4b可激活Caspase 3/8活性,抑制微管蛋白和血管內皮因子蛋白的表達,由多通路引起細胞凋亡。綜上所述,設計合成的兩個康普瑞汀前體化合物能夠通過與響應物質作用實現(xiàn)藥物分子和熒光基團的釋放,達到抗腫瘤的效果,有望為診斷治療型前藥的設計與應用研究提供新的思路。
【學位單位】：廣西師范大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2019
【中圖分類】：TQ460.6
【部分圖文】：

圖 1-1 前體化合物概念簡要圖解 改善藥物生物利用度的前體化合物通過官能團修飾，可以改變活性藥物的理化性質，從而改善藥物的生物丙舒硫胺和雙苯酞硫胺是最早應用于提高其脂溶性的基團。由于維生四級胺，導致其脂溶性較差，難以口服吸收，通過官能團修飾后改善了性，口服后可迅速被消化吸收[16]。天然嘌呤和嘧啶核苷類藥物，極性性差，口服難以通過脂質膜而容易代謝失活，致使生物利用度較低，如部分羥基進行酯化，可提高其脂溶性，通過將 6-氮雜脲苷進行三乙�；��；�，可以改善其口服利用度[17-18]。含有羥基的活性藥物可通過酯化或醚化來增強機體的吸收。羥基為極不易于通過脂質膜，而酯化或者醚化后藥物的脂水分配系數(shù)得到改變腸吸收及進入組織細胞。多巴胺通過醚化形成二（三甲硅）多巴胺或酯酰衍生物來增加體內吸收作用，修飾后多巴胺前藥更易通過血腦屏障進經(jīng)，從而在腦內分解出原藥多巴胺[19-21]。

圖 1-2 腦靶向型前藥作用機制[24]靶向型前體化合物美辛是非甾體抗炎藥，能有效抑制前列腺素的合成，具有很好。研究發(fā)現(xiàn)它可以介導結腸癌細胞的凋亡，具有抗結腸癌的作1]通過海藻醇鈉與氯化鈣凝膠反應制成骨架，將吲哚美辛藥物嵌骨架型微丸。微丸遇到結腸中特定的酶，使得海藻酸鈣骨架降現(xiàn)藥物靶向結腸癌的作用。拉嗪是治療潰瘍性結腸炎藥物，進入體內損耗較大，達到直腸得藥物不能很好地發(fā)揮藥效。Jung 等[33]將美沙拉嗪的羧基與接得到結腸專一性前藥（5-氨基水楊酰甘氨酸）�；前愤拎ぞ哂邪愤拎づc美沙拉嗪形成一個偶氮化合物，可以阻止美沙拉嗪被順利進入小腸和結腸[32]。靶向型前體化合物藥物被機體吸收，發(fā)揮藥效的同時，會對其他正常健康組織產(chǎn)

廣西師范大學碩士學位論文藥的淋巴轉運為給藥劑量的 26%，而原藥僅為 3.4%[42]。治療型抗癌前體化合物治療的概念是美國藥物公司 Pharma Netics 首席執(zhí)行官 John F開前藥發(fā)展新篇章[43]。診斷治療型前體化合物由熒光基團、靶組成(圖 1-3)。通過化學共價鍵將藥物和成像劑連接，能夠對環(huán)境或特定外部刺激進行響應，從而釋放出活性藥物的同時伴化，能實現(xiàn)監(jiān)測或跟蹤藥物的釋放進程。具有合成相對簡單、結好、藥效明顯等優(yōu)點[44-46]。
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本文編號：2894330