雞CCCH型鋅指抗病毒蛋白抗J亞群禽白血病病毒機(jī)制研究
發(fā)布時(shí)間：2020-12-10 10:36
禽白血病病毒J亞群（ALV-J）作為一種致瘤性反轉(zhuǎn)錄病毒,在臨床上常造成被感染雞出現(xiàn)持續(xù)性病毒血癥,并伴隨慢性炎癥、免疫抑制和腫瘤多樣化,其主要原因是病毒嚴(yán)重?fù)p害和抑制了機(jī)體的免疫應(yīng)答機(jī)能。ALV-J的廣泛流行及間歇性爆發(fā)給我國乃至世界養(yǎng)雞產(chǎn)業(yè)造成了巨大的經(jīng)濟(jì)損失。調(diào)查顯示,無疫苗的免疫抑制性病毒感染在動物及人群中廣泛存在,遺憾的是,其防控方法或手段卻依然貧乏。因此,鑒于免疫抑制病毒疫苗研發(fā)的失敗,探索和開發(fā)有效的抗免疫抑制性病毒的藥物對于防控此類病毒引發(fā)的疾病至關(guān)重要。宿主天然防御因子是機(jī)體抵抗外來病原體入侵的重要防線,CCCH型鋅指抗病毒蛋白（CCCH-ZAP）,作為一種新發(fā)現(xiàn)的宿主天然防御因子,可通過捕獲目標(biāo)病毒的RNA并介導(dǎo)其降解發(fā)揮抗病毒作用。然而有關(guān)CCCH-ZAP抗病毒的研究依舊存在很大局限性,一是CCCH-ZAP抗病毒譜仍然停留在哺乳動物且基本均為體外研究,而面對其他物種病毒如禽白血病病毒以及處于機(jī)體復(fù)雜的體內(nèi)環(huán)境中CCCH-ZAP能否發(fā)揮抗病毒活性并不清楚;二是對于CCCH-ZAP抗病毒途徑認(rèn)識還不夠全面,僅從蛋白與核酸的互作角度揭示了其作用機(jī)制,而CCCH-ZAP與...
【文章來源】：山東農(nóng)業(yè)大學(xué)山東省
【文章頁數(shù)】：101 頁
【學(xué)位級別】：博士
【部分圖文】：
CCCH-ZAP降解m RNA示意圖(Zhu,et al.,2008)
NFAT同源區(qū)NHR在細(xì)胞靜息狀態(tài)下是處于高度磷酸化的,這樣可以保持NFAT處于無活性狀態(tài)并分布于細(xì)胞質(zhì)中。當(dāng)外來抗原與細(xì)胞表面受體結(jié)合,如TCR、GPCR等,會引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平的持續(xù)升高,從而引起下游鈣敏感蛋白(Ca2+sensor calmodulin,CaM)激活,而CaM會進(jìn)一步激活CaN。CaN發(fā)揮磷酸酶作用使得NFAT同源區(qū)NHR的多磷酸殘基去磷酸化,進(jìn)而暴露NFAT核定位序列(nuclear localization sequence,NLS),形成入核(圖2)。NFAT進(jìn)入細(xì)胞核后會與Fos、Jun等其它轉(zhuǎn)錄因子協(xié)同啟動靶基因轉(zhuǎn)錄(Gabriel et al.,2016)。與此對應(yīng)的是,當(dāng)NHR被磷酸化時(shí)將導(dǎo)致NFAT出核序列的暴露NLS的遮蓋,最終使得NFAT發(fā)生細(xì)胞核到細(xì)胞質(zhì)的核質(zhì)移位。NFAT這種磷酸化和去磷酸化的雙向調(diào)節(jié)機(jī)制,可使其在游離與細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核的同時(shí),快速切換轉(zhuǎn)錄活性,高效調(diào)節(jié)靶基因表達(dá)。隨著對NFAT認(rèn)識的進(jìn)一步深入,越來越多的NFAT調(diào)控機(jī)制被揭示。前面提到,新型蛋白激酶PKC-θ可以通過激活NFAT促進(jìn)IL-2的產(chǎn)生。這表明NFAT不僅受Ca2+和CaN的調(diào)控,還受相關(guān)蛋白激酶的調(diào)控。盡管如此,不同的蛋白激酶對NFAT的調(diào)控機(jī)制也不同,甚至?xí)霈F(xiàn)相反的調(diào)控方式。蛋白激酶C-zeta(PKC-ζ)和原癌基因Cot/Tpl2激酶就是通過磷酸化NFAT,促使其發(fā)生核移位進(jìn)而出核(Gómez-Casero et al.,2007)。再如IκB kinaseε(IKKε)可以促進(jìn)NFAT磷酸化水平,抑制T細(xì)胞參與抗病毒反應(yīng)(Zhang et al.,2016)。除此之外,蛋白的翻譯后修飾,包括泛素化和泛素化修飾均可以調(diào)控NFAT活性(Neyret-Kahn et al.,2013)。
不同類型的蛋白激酶在參與細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中扮演著不同的角色,同類蛋白激酶所表現(xiàn)的生物學(xué)功能也具有一定的差異。例如同屬于新型蛋白激酶的PKC-δ則以其廣泛的促凋亡和抗惡性細(xì)胞增殖為大家熟知(Garg et al.,2014)。此外,PKC-δ還參與DNA損傷和受體介導(dǎo)的細(xì)胞死亡(Basu et al.,2010;Griner et al.,2007;Zhao et al.,2012)。新型PKCs與T細(xì)胞激活密切相關(guān),目前研究最為廣泛的是PKC-θ。在PKC家族中,PKC-θ是在T細(xì)胞中表達(dá)最為顯著的一種,并且有報(bào)道稱PKC-θ的過表達(dá)或抑制會影響T細(xì)胞系中IL-2啟動子的激活(Baier-Bitterlich et al.,1996;Ghaffari-Tabrizi et al.,1999;Pfeifhofer et al.,2003;Werlen et al.,1998)。PKC-θ是建立免疫突觸的組成部分,并且在控制AP-1和NF-κB活性方面有一定牽連(Brezar et al.,2015;Pfeifhofer et al.,2003)(圖3)。當(dāng)抗原刺激時(shí),PKC-θ會有選擇性地定位在免疫突觸的中心位置(Monks et al.,1997),并且TCR/CD3的刺激對PKC-θ的募集酶功能活化至關(guān)重要(Coudronniere et al.,2000;Huang et al.,2002)。然而PKC-θ在受到TCR/CD3刺激后激活時(shí)并不像其它經(jīng)典蛋白激酶或新型蛋白激酶的其它成員需要二酰甘油的參與(Nishizuka,1992),而是依靠PI-3K/Vav-1這樣一條獨(dú)特的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來實(shí)現(xiàn)的(Villalba et al.,2000;Villalba et al.,2002)。對于不同的細(xì)胞類型或者不同的刺激性質(zhì),蛋白激酶C的激活機(jī)制及其所參與的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)類型可能表現(xiàn)出巨大差異(Garg et al.,2014)。與經(jīng)典蛋白激酶有交叉共性的新型蛋白激酶其它亞型PKC-δ、PKC-ε、PKC-η在細(xì)胞凋亡、腫瘤生長和轉(zhuǎn)移進(jìn)程中參與著眾多信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,但是它們與T細(xì)胞激活有著怎樣的聯(lián)系依舊知之甚少。因此,探尋新型蛋白激酶其它亞型與免疫系統(tǒng)的關(guān)系及是否參與免疫細(xì)胞激活的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)非常重要。
【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]近年來ALV-J的國內(nèi)外研究進(jìn)展[J]. 徐晴晴,王峰,孫培,王文秀. 中國獸醫(yī)學(xué)報(bào). 2018(09)
[2]活化T細(xì)胞核因子與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展[J]. 王建,柴嘉穗,張雅敏. 實(shí)用器官移植電子雜志. 2017(04)
[3]不同低溫冷刺激對商品肉雞法氏囊器官指數(shù)的影響[J]. 王長平,周清波,繆天淋,王波,王斌,韋春波. 黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)學(xué)報(bào). 2017(02)
[4]禽白血病病毒的亞群和準(zhǔn)種多樣性及其在不同選擇壓作用下的演變[J]. 崔治中. 生命科學(xué). 2016(03)
[5]禽白血病病毒J亞群（ALV-J）免疫抑制特性研究[J]. 張利,劉青,王曉偉,王峰,陳洪博,成子強(qiáng). 畜牧獸醫(yī)學(xué)報(bào). 2010(09)
[6]中國麻雞中發(fā)現(xiàn)禽J亞群白血病[J]. 成子強(qiáng),張利,劉思當(dāng),張玲娟,崔治中. 微生物學(xué)報(bào). 2005(04)
博士論文
[1]J亞群禽白血病病毒誘導(dǎo)雞免疫耐受的致病機(jī)制研究[D]. 何書海.山東農(nóng)業(yè)大學(xué) 2019
碩士論文
[1]禽白血病病毒衣殼蛋白p27免疫抑制作用機(jī)理的初步研究[D]. 孫舒.揚(yáng)州大學(xué) 2018
[2]禽白血病病毒衣殼蛋白p27生物學(xué)功能的初步研究[D]. 胡海.揚(yáng)州大學(xué) 2016
本文編號：2908553
【文章來源】：山東農(nóng)業(yè)大學(xué)山東省
【文章頁數(shù)】：101 頁
【學(xué)位級別】：博士
【部分圖文】：
CCCH-ZAP降解m RNA示意圖(Zhu,et al.,2008)
NFAT同源區(qū)NHR在細(xì)胞靜息狀態(tài)下是處于高度磷酸化的,這樣可以保持NFAT處于無活性狀態(tài)并分布于細(xì)胞質(zhì)中。當(dāng)外來抗原與細(xì)胞表面受體結(jié)合,如TCR、GPCR等,會引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平的持續(xù)升高,從而引起下游鈣敏感蛋白(Ca2+sensor calmodulin,CaM)激活,而CaM會進(jìn)一步激活CaN。CaN發(fā)揮磷酸酶作用使得NFAT同源區(qū)NHR的多磷酸殘基去磷酸化,進(jìn)而暴露NFAT核定位序列(nuclear localization sequence,NLS),形成入核(圖2)。NFAT進(jìn)入細(xì)胞核后會與Fos、Jun等其它轉(zhuǎn)錄因子協(xié)同啟動靶基因轉(zhuǎn)錄(Gabriel et al.,2016)。與此對應(yīng)的是,當(dāng)NHR被磷酸化時(shí)將導(dǎo)致NFAT出核序列的暴露NLS的遮蓋,最終使得NFAT發(fā)生細(xì)胞核到細(xì)胞質(zhì)的核質(zhì)移位。NFAT這種磷酸化和去磷酸化的雙向調(diào)節(jié)機(jī)制,可使其在游離與細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核的同時(shí),快速切換轉(zhuǎn)錄活性,高效調(diào)節(jié)靶基因表達(dá)。隨著對NFAT認(rèn)識的進(jìn)一步深入,越來越多的NFAT調(diào)控機(jī)制被揭示。前面提到,新型蛋白激酶PKC-θ可以通過激活NFAT促進(jìn)IL-2的產(chǎn)生。這表明NFAT不僅受Ca2+和CaN的調(diào)控,還受相關(guān)蛋白激酶的調(diào)控。盡管如此,不同的蛋白激酶對NFAT的調(diào)控機(jī)制也不同,甚至?xí)霈F(xiàn)相反的調(diào)控方式。蛋白激酶C-zeta(PKC-ζ)和原癌基因Cot/Tpl2激酶就是通過磷酸化NFAT,促使其發(fā)生核移位進(jìn)而出核(Gómez-Casero et al.,2007)。再如IκB kinaseε(IKKε)可以促進(jìn)NFAT磷酸化水平,抑制T細(xì)胞參與抗病毒反應(yīng)(Zhang et al.,2016)。除此之外,蛋白的翻譯后修飾,包括泛素化和泛素化修飾均可以調(diào)控NFAT活性(Neyret-Kahn et al.,2013)。
不同類型的蛋白激酶在參與細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中扮演著不同的角色,同類蛋白激酶所表現(xiàn)的生物學(xué)功能也具有一定的差異。例如同屬于新型蛋白激酶的PKC-δ則以其廣泛的促凋亡和抗惡性細(xì)胞增殖為大家熟知(Garg et al.,2014)。此外,PKC-δ還參與DNA損傷和受體介導(dǎo)的細(xì)胞死亡(Basu et al.,2010;Griner et al.,2007;Zhao et al.,2012)。新型PKCs與T細(xì)胞激活密切相關(guān),目前研究最為廣泛的是PKC-θ。在PKC家族中,PKC-θ是在T細(xì)胞中表達(dá)最為顯著的一種,并且有報(bào)道稱PKC-θ的過表達(dá)或抑制會影響T細(xì)胞系中IL-2啟動子的激活(Baier-Bitterlich et al.,1996;Ghaffari-Tabrizi et al.,1999;Pfeifhofer et al.,2003;Werlen et al.,1998)。PKC-θ是建立免疫突觸的組成部分,并且在控制AP-1和NF-κB活性方面有一定牽連(Brezar et al.,2015;Pfeifhofer et al.,2003)(圖3)。當(dāng)抗原刺激時(shí),PKC-θ會有選擇性地定位在免疫突觸的中心位置(Monks et al.,1997),并且TCR/CD3的刺激對PKC-θ的募集酶功能活化至關(guān)重要(Coudronniere et al.,2000;Huang et al.,2002)。然而PKC-θ在受到TCR/CD3刺激后激活時(shí)并不像其它經(jīng)典蛋白激酶或新型蛋白激酶的其它成員需要二酰甘油的參與(Nishizuka,1992),而是依靠PI-3K/Vav-1這樣一條獨(dú)特的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來實(shí)現(xiàn)的(Villalba et al.,2000;Villalba et al.,2002)。對于不同的細(xì)胞類型或者不同的刺激性質(zhì),蛋白激酶C的激活機(jī)制及其所參與的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)類型可能表現(xiàn)出巨大差異(Garg et al.,2014)。與經(jīng)典蛋白激酶有交叉共性的新型蛋白激酶其它亞型PKC-δ、PKC-ε、PKC-η在細(xì)胞凋亡、腫瘤生長和轉(zhuǎn)移進(jìn)程中參與著眾多信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,但是它們與T細(xì)胞激活有著怎樣的聯(lián)系依舊知之甚少。因此,探尋新型蛋白激酶其它亞型與免疫系統(tǒng)的關(guān)系及是否參與免疫細(xì)胞激活的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)非常重要。
【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]近年來ALV-J的國內(nèi)外研究進(jìn)展[J]. 徐晴晴,王峰,孫培,王文秀. 中國獸醫(yī)學(xué)報(bào). 2018(09)
[2]活化T細(xì)胞核因子與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展[J]. 王建,柴嘉穗,張雅敏. 實(shí)用器官移植電子雜志. 2017(04)
[3]不同低溫冷刺激對商品肉雞法氏囊器官指數(shù)的影響[J]. 王長平,周清波,繆天淋,王波,王斌,韋春波. 黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)學(xué)報(bào). 2017(02)
[4]禽白血病病毒的亞群和準(zhǔn)種多樣性及其在不同選擇壓作用下的演變[J]. 崔治中. 生命科學(xué). 2016(03)
[5]禽白血病病毒J亞群（ALV-J）免疫抑制特性研究[J]. 張利,劉青,王曉偉,王峰,陳洪博,成子強(qiáng). 畜牧獸醫(yī)學(xué)報(bào). 2010(09)
[6]中國麻雞中發(fā)現(xiàn)禽J亞群白血病[J]. 成子強(qiáng),張利,劉思當(dāng),張玲娟,崔治中. 微生物學(xué)報(bào). 2005(04)
博士論文
[1]J亞群禽白血病病毒誘導(dǎo)雞免疫耐受的致病機(jī)制研究[D]. 何書海.山東農(nóng)業(yè)大學(xué) 2019
碩士論文
[1]禽白血病病毒衣殼蛋白p27免疫抑制作用機(jī)理的初步研究[D]. 孫舒.揚(yáng)州大學(xué) 2018
[2]禽白血病病毒衣殼蛋白p27生物學(xué)功能的初步研究[D]. 胡海.揚(yáng)州大學(xué) 2016
本文編號：2908553
本文鏈接：http://www.wukwdryxk.cn/shoufeilunwen/jckxbs/2908553.html
最近更新
教材專著
