發(fā)布時間：2018-01-15 20:00

  本文關(guān)鍵詞：肺靶向的磷酸特地唑胺陽離子脂質(zhì)體的構(gòu)建及體內(nèi)外評價　出處：《山東大學》2017年碩士論文　論文類型：學位論文

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【摘要】：磷酸特地唑胺(Tedizolid phosphate)是第二代新型惡唑烷酮類抗菌藥,由美國CUBIST生物制藥公司研發(fā)。作為特地唑胺的前藥,在口服或靜脈注射后,磷酸特地唑胺能通過磷酸酯酶的催化轉(zhuǎn)化為特地唑胺。特地唑胺的抗菌機理是與細菌核糖體的50S亞基結(jié)合,從而抑制合成細菌蛋白質(zhì)并發(fā)揮抗菌效果。因此,它與其它抗菌藥發(fā)生交叉耐藥的現(xiàn)象較為少見。臨床研究表明,與利奈唑胺(第一代惡唑烷酮類抗菌藥)相比,磷酸特地唑胺的半衰期更長,臨床療效更好,且縮短了近一半的治療周期。然而,磷酸特地唑胺在室溫下不穩(wěn)定,易水解,貯藏和運輸不便。用于肺炎的治療,肺部靶向性不高。而單純靠增加劑量來提高肺部藥物濃度和平均滯留時間,會導致耐藥性發(fā)生的風險。脂質(zhì)體,作為一種極具潛力的緩控釋系統(tǒng),水溶性藥物和脂溶性性藥物皆可被其包封。尤其作為抗菌藥物載體有著諸多優(yōu)勢:①.改善藥物代謝動力學和生物學分布;②.提高抗菌藥的抗菌效果并降低致病菌對于抗菌藥物的耐藥性;③.具有部位靶向選擇性。此外,粒徑和電位是影響脂質(zhì)體被動肺靶向的重要因素。因此,陽離子脂質(zhì)體除具有以上優(yōu)勢外,由于粒徑較普通脂質(zhì)體大且荷正電具有較好的肺靶向性,可以提高肺部的藥物濃度及有效濃度維持時間;還可以減少脂質(zhì)體在貯存期間的粒徑變化,維持脂質(zhì)體的穩(wěn)定性�？傊�,對于抗菌藥載體來說,陽離子脂質(zhì)體不僅穩(wěn)定性和肺靶向性有所提高,而且具有生物膜親和性強,對于肺炎的治療具有不可替代的優(yōu)勢。本課題以磷酸特地唑胺為模型藥物,以注射用大豆卵磷脂和膽固醇為膜材,采用逆相蒸發(fā)法法制備磷酸特地唑胺陽離子脂質(zhì)體。目的在于提高磷酸特地唑胺的穩(wěn)定性和部位靶向性,改善治療效果,降低耐藥性的發(fā)生。本課題的主要內(nèi)容包括磷酸特地唑胺普通脂質(zhì)體和陽離子脂質(zhì)體的制備及性質(zhì)表征;體外釋藥性和初步安全性評價;小鼠體內(nèi)藥物動力學及組織分布試驗研究評價磷酸特地唑胺陽離子脂質(zhì)體的緩釋性和靶向性。1.磷酸特地唑胺普通脂質(zhì)體的制備與性質(zhì)表征建立了紫外分光光度法(UV)測定磷酸特地唑胺的含量,方法學考察結(jié)果表明:輔料對藥物的含量測定干擾較小,且精密度和回收率的結(jié)果也都滿足測定的要求。超濾離心法具有高回收率,重現(xiàn)性好等優(yōu)點,因此可用于測定脂質(zhì)體的包封率。根據(jù)磷酸特地唑胺的溶解特性,選擇粒徑、包封率和載藥量為考察指標,對制備方法和處方工藝進行了較為系統(tǒng)的研究。最后確定了采用逆相蒸發(fā)法來制備磷酸特地唑胺的脂質(zhì)體,并結(jié)合單因素試驗和正交試驗,最終優(yōu)選出最佳的處方工藝;按照最佳處方工藝制備的磷酸特地唑胺脂質(zhì)體形狀呈類球形,且大小分布均勻,平均粒徑為(184.9±8.3)nm,平均Zeta電位為(-22.8±0.15)mV,包封率為(55.10± 1.94)%,載藥量為(4.51 ±0.24)%,平均 pH 值為 6.83 ±0.06,符合注射要求;處方和制備工藝合理可行。2.磷酸特地唑胺陽離子脂質(zhì)體的制備與性質(zhì)表征分別制備了殼聚糖包裹的磷酸特地唑胺脂質(zhì)體(c-TDZA-Lips)和硬脂胺修飾的磷酸特地唑胺脂質(zhì)體(SA-TDZA-Lips),通過對分子量、用量、體積比以及電位等單因素進行考察,確定了 c-TDZA-Lips的最佳處方。通過對電位的單因素考察,確定了 SA-TDZA-Lips的最優(yōu)處方。制備的c-TDZA-Lips和SA-TDZA-Lips在透射電鏡下觀察均呈類球形,大小分布均勻。兩種磷酸特地唑胺陽離子脂質(zhì)體的Zeta電位均從荷負電轉(zhuǎn)變成了荷正電。c-TDZA-Lips和SA-TDZA-Lips的粒徑分別為(214.3±4.2)nm 和(194.9±2.93)nm,平均 Zeta 電位分別為(19.5±2.10)mV 和(20.4±1.10)mV,包封率分別為(55.38±2.18)%和(53.52土2.18)%,平均pH值分別為4.30和8.86,符合注射要求;三批脂質(zhì)體的重現(xiàn)性試驗結(jié)果表明,處方工藝重現(xiàn)性良好,制備工藝可行。3.磷酸特地唑胺普通脂質(zhì)體與陽離子脂質(zhì)體的體外釋藥性及初步安全性評價采用動態(tài)膜透析法比較TDZA-Lips,c-TDZA-Lips和SA-TDZA-Lips三種磷酸特地唑胺脂質(zhì)體制劑的體外釋放特性。相比于TDZA-Inj組,TDZA-Lips,c-TDZA-Lips和SA-TDZA-Lips三種脂質(zhì)體體外釋藥曲線相似,均具有不同程度的緩釋效果,且釋放曲線與weibull方程相符。其中c-TDZA-Lips釋放相對更緩慢,SA-TDZA-Lips次之。另外,從體外溶血試驗的結(jié)果來看,TDZA-Lips和SA-TDZA-Lips都未發(fā)現(xiàn)溶血或凝集,因此制劑安全可靠,可供靜脈注射。而c-TDZA-Lips除2號管以外,其余試管均出現(xiàn)不同程度的溶血,初步安全性不合格,不可用于靜脈注射。4.體內(nèi)藥物動力學和組織分布研究建立了高效液相色譜法(HPLC)測定磷酸特地唑胺在小鼠血漿和各組織器官中的濃度。以磷酸特地唑胺注射劑為對照制劑,研究小鼠尾靜脈注射TDZA-Lips和SA-TDZA-Lips后的血漿藥物動力學和在心、肝、脾、肺、腎、腦等組織中分布的變化,計算了各個制劑組在小鼠體內(nèi)藥物動力學參數(shù)和體內(nèi)各組織器官的靶向參數(shù)。小鼠體內(nèi)藥物動力學研究結(jié)果表明,與TDZA-Inj組相較,TDZA-Lips組和SA-TDZA-Lips組的平均滯留時間(MRT 0-6)分別延長到2.39倍、2.80倍,血漿清除率CL分別減少了 0.64倍和0.71倍,消除半衰期分別延長到1.15和1.51倍,AUC0-∞分別增加了 1.76倍和2.40倍。這些變化都有助于提高磷酸特地唑胺的抗菌效果。小鼠體內(nèi)組織分布試驗結(jié)果表明,經(jīng)硬脂胺修飾后的SA-TDZA-Lips組在肺部的AUC增加了 0.72倍。這是由于經(jīng)硬脂胺修飾后的脂質(zhì)體帶有正電荷,與肺部細胞的親和力增強,攝取增加。SA-TDZA-Lips組在肺部的相對攝取率Re為1.5271,具有肺靶向性。這些均說明硬脂胺的修飾使得脂質(zhì)體在肺部的分布增加,靶向性增強,這對于肺部炎癥的治療有很大優(yōu)勢。綜上,本研究構(gòu)建的硬脂胺修飾的磷酸特地唑胺陽離子脂質(zhì)體,與預期的藥物動力學和組織分布特點相符。由于抗菌藥應用廣泛,是大部分抗感染治療的基本原則。因此,此項研究所構(gòu)建的磷酸特地唑胺陽離子脂質(zhì)體有望成為上用于慢性肺炎臨床治療的重要載體。
[Abstract]:A new type of anti - bacterial medicine has the advantages of better stability and targeting property , better therapeutic effect and less drug resistance , and can be used for the treatment of pneumonia . The optimal prescription of c - TDZA - Lips and SA - TDZA - Lips was determined by means of single factor test and orthogonal test . In vivo pharmacokinetics and tissue distribution of TDZA - Lips and SA - TDZA - Lips increased by 0 . 64 - fold and 0 . 71 - fold , respectively .

【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R943

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