發(fā)布時(shí)間：2018-01-13 08:22

  本文關(guān)鍵詞：神經(jīng)精神狼瘡臨床特征及預(yù)后分析　出處：《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：第一部分神經(jīng)精神狼瘡臨床預(yù)后分析目的:對(duì)北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)精神狼瘡患者進(jìn)行臨床預(yù)后分析,包括長(zhǎng)期生存、中間結(jié)局、亞型預(yù)后及影響因素相關(guān)研究。建立北京協(xié)和醫(yī)院?jiǎn)沃行纳窠?jīng)精神狼瘡預(yù)后研究隊(duì)列,為神經(jīng)精神狼瘡多中心、前瞻性隊(duì)列建立及長(zhǎng)期預(yù)后研究提供框架及基礎(chǔ),并指導(dǎo)后續(xù)治療及預(yù)后相關(guān)研究。方法:對(duì)北京協(xié)和醫(yī)院2012年6月至2016年6月期間風(fēng)濕免疫科住院的神經(jīng)精神狼瘡(NPSLE)患者進(jìn)行回顧性分析。根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出明確診斷并在此次住院病程中出現(xiàn)NPSLE的患者。對(duì)NPSLE患者進(jìn)行人口學(xué)、病史、檢查結(jié)果、治療等數(shù)據(jù)進(jìn)行錄入,通過(guò)門診病歷、住院病歷結(jié)合電話問(wèn)卷資料進(jìn)行隨訪,研究終點(diǎn)包括生存情況、神經(jīng)精神癥狀轉(zhuǎn)歸及器官損傷。以北京協(xié)和醫(yī)院?jiǎn)沃行牡闹袊?guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究協(xié)作組(CSTAR)注冊(cè)隊(duì)列一期患者中無(wú)神經(jīng)精神癥狀的系統(tǒng)性紅斑狼瘡(non-NPSLE)患者222例為對(duì)照組。采用卡方檢驗(yàn)、T檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)、Kaplan-Meier生存分析及Logistic回歸分析等方法對(duì)臨床特征、預(yù)后結(jié)局及其相關(guān)因素進(jìn)行分析。結(jié)果:188例NPSLE患者,女性:男性12.4:1,平均年齡29.8± 10.9歲(12-63歲)。NP起病時(shí)SLE病程中位數(shù)9月(0-354月),94例(50.3%)患者神經(jīng)精神癥狀發(fā)生于SLE起病1年內(nèi),69例(36.7%)NPSLE患者同時(shí)存在多種神經(jīng)精神癥狀。共265例神經(jīng)精神事件包括16種NPSLE亞型,以中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累為主,常見(jiàn)的NPSLE亞型為癲癇、急性意識(shí)障礙(ACS)、腦血管病變(CVD)、頭痛及精神病(10%總NPSLE)。188 例 NPSLE 患者平均 SLEDAI-2K 評(píng)分 20.4±9.2 分(0-44 分),41 例(21.8%)患者ACR/SLICC損傷指數(shù)(SDI)評(píng)分≥1分。實(shí)驗(yàn)室檢查方面,101例(53.7%)患者抗ds-DNA抗體陽(yáng)性,78例(41.5%)患者抗rRNP抗體陽(yáng)性,148例(78.4%)患者補(bǔ)體減低。將NPSLE組患者與non-NPSLE組進(jìn)行比較,患者性別、年齡無(wú)顯著差異。NPSLE組患者除外神經(jīng)癥狀后SLEDAI-2K評(píng)分顯著高于non-NPSLE組,提示NPSLE與SLE高活動(dòng)度相關(guān);NPSLE組SDI評(píng)分顯著高于non-NPSLE組。NPSLE組患者抗rRNP抗體陽(yáng)性率高于non-NPSLE組。188例NPSLE患者中,141例(75.0%)患者接受了激素沖擊治療,185例(98.4%)接受了免疫抑制劑治療,其中163例(86.7%)免疫抑制劑為CTX。134例(71.3%)患者進(jìn)行了地塞米松或地塞米松聯(lián)合甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射治療。住院期間死亡病例3例(1.6%),死因方面感染2例或心源性事件1例。188例NPSLE患者共隨訪172例,死亡16例,NPSLE患者整體1、2、3、4年生存率為94.2%、92.7%、91.1%、82.8%。對(duì)NPSLE死亡患者進(jìn)行死因分析,其中感染為主要死亡原因,占37.5%。將NPSLE組與non-NPSLE組生存曲線進(jìn)行比較,NPSLE組患者較non-NPSLE患者生存率顯著降低(P0.01),風(fēng)險(xiǎn)比(HR)為2.771(95%可信區(qū)間1.935-11.76)。Kaplan-Meier單因素分析結(jié)果顯示癲癇(p=0.024)、SLEDAI-2K評(píng)分≥15分(p=0.043)顯著降低生存率。隨訪時(shí)長(zhǎng)6月的患者中,8例患者出現(xiàn)NP癥狀反復(fù),NPSLE復(fù)發(fā)可出現(xiàn)于同亞型間,也可見(jiàn)于不同亞型。整體1、2年NP癥狀復(fù)發(fā)率為3.1%、5.4%。Kaplan-Meier單因素分析顯示頭痛(p=0.049)、腦脊液細(xì)胞學(xué)結(jié)果異常(p=0.039)顯著影響復(fù)發(fā)率。對(duì)156例NPSLE生存患者進(jìn)行器官損傷分析,NP起病時(shí)SDI評(píng)分平均值0.22,末次隨診SDI評(píng)分平均值0.44,末次隨診SDI評(píng)分顯著升高(p0.01)。二分類Logistic回歸分析結(jié)果顯示與癲癇[OR 7.232,95%CI 2.472-21.147,p=0.000]、脊髓炎[OR 20.990,95%CI 1.756-250.859,p=0.016]與SDI評(píng)分升高相關(guān)。67例NPSLE-癲癇患者共隨訪60例,死亡9例,11例癲癇患者末次隨訪時(shí)仍服用抗癲癇藥,3例患者末次隨訪6月內(nèi)出現(xiàn)癲癇癥狀反復(fù)。二分類Logistic回歸分析結(jié)果未顯示與癲癇反復(fù)或抗癲癇藥物依賴相關(guān)因素。NPSLE-CVD患者29例,其中靜脈竇血栓9例,蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)3例,腦梗死19例。29例SLE-CVD患者共隨訪27例,死亡3例(2例靜脈竇血栓及1例SAH),根據(jù)比較起病與隨訪時(shí)改良Rankin量表評(píng)分結(jié)果,17例腦梗死患者功能恢復(fù)顯著(p0.05)。21例NPSLE-精神病患者,共隨訪19例,根據(jù)比較起病與隨訪時(shí)個(gè)人和社會(huì)功能量表(PSP)評(píng)分結(jié)果19例患者個(gè)人和社會(huì)功能恢復(fù)顯著(p0.05)。結(jié)論:NPSLE多出現(xiàn)于SLE起病1年內(nèi),疾病活動(dòng)期,抗rRNP抗體高陽(yáng)性率,癲癇為最常見(jiàn)亞型。NPSLE較non-NPSLE組患者生存率降低。NPSLE1、2、3、4年生存率為94.2%、92.7%、91.1%及82.8%;感染是最常見(jiàn)死亡原因;SLE高活動(dòng)度、癲癇顯著降低NPSLE患者生存率。NP癥狀復(fù)發(fā)多出現(xiàn)在2年內(nèi),1、2年復(fù)發(fā)率分別為3.1%和5.4%,頭痛、CSF細(xì)胞學(xué)異常是患者復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素。NPSLE患者SDI評(píng)分顯著升高,SDI評(píng)分升高與癲癇、脊髓炎亞型相關(guān)。NPSLE-癲癇、CVD及精神病患者功能恢復(fù)良好。第二部分神經(jīng)精神狼瘡神經(jīng)影像分析目的:研究神經(jīng)精神狼瘡患者頭顱核磁共振成像結(jié)果與臨床特征特征及預(yù)后關(guān)系。方法:由2位神經(jīng)影像學(xué)專家根據(jù)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),對(duì)北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)精神狼瘡患者頭顱核磁共振成像(MRI)結(jié)果,進(jìn)行重新讀取及報(bào)告。采用卡方檢驗(yàn)、Kaplan-Meier生存分析等方法對(duì)MRI結(jié)果與臨床特征及預(yù)后進(jìn)行分析。結(jié)果:84例NPSLE患者頭顱MRI中,57例(67.9%)患者M(jìn)RI表現(xiàn)異常,其中炎性病變7例(8.3%),血管病變53例(61.9%)。血管病變中,大血管病變3例(3.6%),小血管病變52例(61.9%)。小血管病變中,白質(zhì)高信號(hào)(WMH)40例(47.6%),為最常見(jiàn)表現(xiàn),額葉為最常見(jiàn)受累部位。頭顱MRI結(jié)果與臨床特征分析結(jié)果顯示,SLE病程≥1年的患者與WMH改變相關(guān)(p=0.048);存在多種神經(jīng)精神癥狀的患者與腦萎縮相關(guān)(p=0.030),腦脊液蛋白升高與多發(fā)皮下小梗死灶存在相關(guān)性(p=0.039)。頭顱MRI結(jié)果與NPSLE亞型分析結(jié)果顯示,NPSLE-頭痛患者頭顱MRI正常率高(p=0.036),NPSLE-認(rèn)知障礙患者腦萎縮存在相關(guān)性(p=0.017)。MR結(jié)果與抗體分析未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。84例患者共隨訪82例,死亡7例。Kaplan-Meier分析MRI結(jié)果與預(yù)后關(guān)系,炎性病變患者生存率顯著減低(p=0.046)。結(jié)論:多數(shù)NPSLE患者頭顱MRI結(jié)果表現(xiàn)異常,其中最常見(jiàn)MRI異常表現(xiàn)為小血管病變中WMH。NPSLE患者頭顱MRI與臨床特征分析結(jié)果提示,SLE病程與WMH、多種NP癥狀與腦萎縮、腦脊液蛋白水平升高與多發(fā)皮下小梗死灶相關(guān)。MRI結(jié)果與NP亞型分析提示,NPSLE-頭痛組患者M(jìn)RI異常率低,NPSLE-認(rèn)知障礙與腦萎縮相關(guān)。MR結(jié)果與抗體分析未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。MRI結(jié)果預(yù)后分析顯示,頭顱MRI出現(xiàn)炎性病變表現(xiàn)的患者生存率降低。第三部分神經(jīng)精神狼瘡腦脊液生物標(biāo)志物分析目的:自身免疫/炎癥損傷是彌漫性NP癥狀住院病理機(jī)制,前期研究通過(guò)對(duì)NPSLE-精神病患者與non-NPSLE患者腦脊液進(jìn)行同位素標(biāo)記的相對(duì)和決定定量(Isobaric tags for relative and absolute quantitation,iTRAQ)蛋白質(zhì)組學(xué)進(jìn)行分析,結(jié)果中出現(xiàn)的蛋白表達(dá)異常。從中選取膠質(zhì)細(xì)胞激活相關(guān)蛋白,CHI3L1具有神經(jīng)系統(tǒng)炎癥調(diào)節(jié)作用,PRSS2促進(jìn)神經(jīng)再生進(jìn)行驗(yàn)證,分析其與NPSLE關(guān)系及在NPSLE中的臨床意義。方法:本研究納入新發(fā)或癥狀加重的NPSLE患者共18例,分為三組患者:NPSLE-頭痛組、NPSLE-精神病組、NPSLE-急性意識(shí)障礙組。收集3組患者的臨床資料及腦脊液,部分患者收集同期治療后腦脊液。ELISA方法測(cè)定腦脊液中CHI3L1及PRSS-2水平。比較各組結(jié)果差異。結(jié)果:三組患者18例NPSLE患者,女性17例,年齡27.7±10.1歲,SLE病程中位時(shí)間9月,SLEDAI-2K評(píng)分20.6±9.5分。三組患者除外NP癥狀后SLEDAI-2K評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。CHI3L1在NPSLE-急性意識(shí)障礙組患者CSF中水平顯著高于NPSLE-頭痛或NPSLE-精神病組(p0.05),NPSLE-頭痛組與NPSLE-精神病組間無(wú)顯著差異,治療中前后期NPSLE患者CSF中CHI3L1水平無(wú)顯著差異。PRSS-2在三組患者CSF中水平無(wú)顯著差異,治療前后NPSLE患者CSF中PRSS2水平無(wú)顯著差異。結(jié)論:CHI3L1作為CSF中神經(jīng)炎性標(biāo)志物,在NPSLE患者腦脊液中表達(dá)異常。CHI3L1在NPSLE-急性意識(shí)障礙組患者中較NPSLE-頭痛或精神病組患者升高顯著,提示NPSLE-急性意識(shí)障礙發(fā)病機(jī)制與中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥相關(guān),可考慮加強(qiáng)局部針對(duì)性治療。
[Abstract]:A retrospective analysis of the clinical outcome of patients with neuropsychiatric lupus erythematosus ( NPSLE ) in Peking Union Hospital from June 2012 to June 2016 was conducted . The survival rate of patients with NPSLE was significantly lower than that in non - NPSLE group ( P = 0.049 ) . The results of Kaplan - Meier single factor analysis showed that the survival rate of patients with NPSLE was significantly lower than that in non - NPSLE group ( P = 0.049 ) . CHI3L1 was an inflammatory marker in CSF and abnormal expression of CHI3L1 in the cerebrospinal fluid of patients with NPSLE . CHI3L1 increased significantly in patients with NPSLE - acutely aware disorder than in NPSLE - headache or psychiatric group , suggesting that the pathogenesis of NPSLE - acute cognitive disorder is associated with inflammation of the central nervous system , which may consider strengthening targeted treatment .

【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R593.241

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9 楊金華;CD19~+CD5~+B細(xì)胞、白細(xì)胞介素-10在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者外周血中的變化及其意義[D];山西醫(yī)科大學(xué);2015年

10 邸宇姿;系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并感染的臨床分析[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2015年

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本文編號(hào)：1418221