發(fā)布時(shí)間：2018-05-06 20:07

  本文選題：慢性腎臟病營(yíng)養(yǎng)不良 + 中藥復(fù)方�。� 參考：《南方醫(yī)科大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：營(yíng)養(yǎng)不良(PEW)是慢性腎臟病(CKD)患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一,是CKD患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由于其病因復(fù)雜,目前缺乏有效的治療方法。中藥組方腎衰營(yíng)養(yǎng)膠囊治療CKD-PEW有較好療效,但確切的機(jī)制尚不清楚。由于中藥組方較多,成分復(fù)雜,難以篩查及詮釋其中的有效成分和藥理作用機(jī)制,不利于中藥組方的標(biāo)準(zhǔn)化及優(yōu)化。如何從大量小分子中篩選真正具有治療作用的活性成分是目前中醫(yī)藥研究的瓶頸問(wèn)題。隨著近年來(lái)生物信息技術(shù)的發(fā)展,對(duì)大數(shù)據(jù)的分析手段也取得長(zhǎng)足進(jìn)步,其中機(jī)器學(xué)習(xí)廣泛運(yùn)用于各類生物數(shù)據(jù)處理,是目前最有潛力的生物信息分析手段。機(jī)器學(xué)習(xí)算法可拆解賦權(quán)等修飾數(shù)據(jù)特征,最終獲得規(guī)律,并利用規(guī)律函數(shù)對(duì)未知數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測(cè)。由于中醫(yī)藥組方及機(jī)制的復(fù)雜性,很難用簡(jiǎn)易的數(shù)學(xué)模型描述和預(yù)測(cè)生物現(xiàn)象并加以調(diào)控,而機(jī)器學(xué)習(xí)是預(yù)測(cè)藥物靶點(diǎn)以及判斷藥效的最優(yōu)手段。因此以機(jī)器學(xué)習(xí)等生物信息技術(shù)為分析手段,為揭示復(fù)方中藥方劑藥效物質(zhì)與作用機(jī)理提供了強(qiáng)有力的方法與技術(shù)支撐。從而提取小分子信息,通過(guò)對(duì)已知藥物靶點(diǎn)關(guān)系進(jìn)行訓(xùn)練,可以較好預(yù)測(cè)靶點(diǎn)的活性成分,因此通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)等手段有望對(duì)中藥復(fù)方作用機(jī)制的闡明和優(yōu)化提供新的研究思路和策略。本課題應(yīng)用相應(yīng)數(shù)據(jù)分析手段對(duì)潛在藥用靶點(diǎn)及方劑有效成分進(jìn)行虛擬篩選,并對(duì)篩選結(jié)果進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。方法:GEO數(shù)據(jù)庫(kù)中挑選骨骼肌PEW模型基因表達(dá)數(shù)據(jù);采用SAM算法篩選差異基因;基于差異基因進(jìn)行GO富集和KEGG富集預(yù)測(cè)PEW涉及生物功能機(jī)制及參與信號(hào)途徑;應(yīng)用MisgDB數(shù)據(jù)庫(kù)富集聯(lián)合啟動(dòng)子富集預(yù)測(cè)相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合motif,從而篩選關(guān)鍵信號(hào)和可能藥用靶點(diǎn);從多個(gè)中醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索組方中的化學(xué)成分;應(yīng)用Vina程序基于自由能對(duì)小分子與靶點(diǎn)進(jìn)行批量對(duì)接,預(yù)測(cè)活性成分;應(yīng)用四種機(jī)器學(xué)習(xí)模型基于分子指紋,對(duì)對(duì)接結(jié)果進(jìn)行優(yōu)化,并最終篩出可能活性成分;應(yīng)用同位素標(biāo)記法檢測(cè)篩選成分對(duì)骨骼肌蛋白質(zhì)代謝率影響,應(yīng)用WB法檢測(cè)檢測(cè)篩選成分對(duì)靶點(diǎn)蛋白水平影響;應(yīng)用報(bào)告基因法檢測(cè)篩選成分對(duì)靶點(diǎn)與相關(guān)啟動(dòng)子結(jié)合影響;應(yīng)用qPCR法檢測(cè)篩選成分對(duì)關(guān)鍵基因表達(dá)的影響。結(jié)果顯示:骨骼肌PEW涉及到蛋白質(zhì)分解代謝等多條信號(hào)通路,FoxO1可能是其關(guān)鍵靶點(diǎn)�；�于FoxO1進(jìn)行分子對(duì)接篩選出17個(gè)潛在作用分子,基于指紋譜圖應(yīng)用及其學(xué)習(xí)模型可將活性預(yù)測(cè)特異性提升至0.9以上,聯(lián)合四類機(jī)器學(xué)習(xí)模型決策預(yù)測(cè)甘草素B(HB)為FoxO1配體。與模型組相比,免疫熒光結(jié)果顯示HB能顯著增加肌管半徑(P.05),同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)顯示HB能顯著降低PEW模型中蛋白質(zhì)分解率(P.05),WB結(jié)果顯示HB能顯著抑制FoxO1磷酸化水平(P.05),熒光素酶報(bào)告基因結(jié)果顯示HB能抑制FoxO1結(jié)合相應(yīng)啟動(dòng)子序列,qPCR結(jié)果顯示HB能顯著抑制FoxO1下游萎縮相關(guān)基因Atrogin-1及MuRF-1的表達(dá)水平。結(jié)論:基于分子指紋的機(jī)器學(xué)習(xí)模型能顯著提高分子對(duì)接的特異性,預(yù)測(cè)活性成分HB能顯著改善骨骼肌PEW狀態(tài),其機(jī)制涉及抑制FoxO1 Ser256磷酸化及阻斷其與相關(guān)啟動(dòng)子結(jié)合,隨之抑制下游萎縮相關(guān)基因表達(dá)。
[Abstract]:Malnutrition (PEW) is one of the most common complications of patients with chronic kidney disease (CKD) and an independent risk factor for the prognosis of CKD patients. Due to its complicated cause, there is a lack of effective treatment. It has a good effect on the treatment of CKD-PEW, but the exact mechanism is not clear. It is difficult to screen and interpret the effective components and pharmacological mechanisms, which is not conducive to the standardization and optimization of Chinese medicine groups. How to screen real active components from a large number of small molecules is the bottleneck of the research of traditional Chinese medicine. With the development of biological information technology in recent years, the analytical means of large data have also been obtained. The machine learning is widely used in all kinds of biological data processing, which is the most potential means of biological information analysis. The machine learning algorithm can dismantle the embellish data features, and finally obtain the law, and use the law function to predict the unknown data. It is difficult to use the complexity of the traditional Chinese medicine group and mechanism. The easy mathematical model describes and predicts biological phenomena and regulates it, and machine learning is the best means to predict drug targets and to judge the efficacy of drugs. Therefore, biological information technology, such as machine learning, is used as an analytical means to provide a powerful method and technical support for revealing the effective substances and mechanism of compound Chinese medicine prescription. Small molecular information, by training the known drug target relationship, can predict the active components of the target, so it is expected to provide new research ideas and strategies for the elucidation and optimization of the mechanism of the action of Chinese medicine compound by machine learning. This subject applies the corresponding data analysis method to the potential medicinal targets and prescriptions. Virtual screening was carried out, and the screening results were tested in vitro. Methods: GEO database was used to select PEW model gene expression data of skeletal muscle; SAM algorithm was used to screen differential genes; GO enrichment and KEGG enrichment based on differential genes were used to predict the biological function mechanism and participate in signal pathway, and MisgDB database was used to enrich and combine. Promoter enrichment and prediction of related transcription factors combined with motif, thus screening key signals and possible medicinal targets, retrieving chemical components from multiple Chinese medicine databases, using Vina program based on free energy for batch docking of small molecules and targets, predicting active components, and using four machine learning models based on molecular fingerprints, The docking results were optimized and the possible active components were screened out. The effect of screening ingredients on the protein metabolism rate of skeletal muscle was detected by the isotope labeling method. The effects of screening ingredients on target protein level were detected by WB method. The effects of screening ingredients on the target and related promoters were detected by using the report gene method, and the qPCR method was used to detect the target protein. The effects of screening components on the expression of key genes. The results show that skeletal muscle PEW involves several signaling pathways such as protein catabolism and other signaling pathways. FoxO1 may be the key target. 17 potential molecules are screened by molecular docking based on FoxO1, and the specificity of activity prediction can be raised to 0.9 based on the application of fingerprint spectrum and its learning model. Four types of machine learning models were used to predict the glycyrrhizin B (HB) as the FoxO1 ligand. Compared with the model group, the immunofluorescence results showed that HB could significantly increase the radius of the myotube (P.05). The isotope labeling experiment showed that HB could significantly reduce the protein decomposition rate (P.05) in the PEW model, and WB results showed that HB could significantly inhibit FoxO1 phosphorylation level (P.05), fluorescence. The results of the enzyme reporter gene show that HB can inhibit the FoxO1 binding promoter sequence. QPCR results show that HB can significantly inhibit the expression level of Atrogin-1 and MuRF-1 in the downstream atrophy related genes of FoxO1. Conclusion: the machine learning model based on molecular fingerprint can significantly improve the specificity of molecular docking, and it predicts that the active component HB can significantly improve the skeleton. The mechanism of muscle PEW status involves inhibiting FoxO1 Ser256 phosphorylation and blocking its binding with related promoters, thus inhibiting the expression of downstream related genes.

【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R286.0

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本文編號(hào)：1853693