發(fā)布時間：2018-06-16 23:55

  本文選題：固有免疫 + Toll樣受體��； 參考：《中國科學院研究生院（上海生命科學研究院）》2007年博士論文

【摘要】： 絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通過控制致病微生物感染后炎癥因子的合成與分泌,在初級免疫中起著重要的作用。MAPK的滅活主要由雙位點特異性磷酸酶家族來完成,其中MKP-1是這個磷酸酶家族的最典型的分子。已有的研究證明,MKP-1被誘導表達后,可以緩解由細菌脂多糖(LPS)或肽聚糖(PGN)所引起的炎癥反應(yīng)。但是對于MKP-1的誘導表達是如何被精確調(diào)控的機制,則尚未被詳細研究。在本研究中,我們的結(jié)果顯示了,用p38的特異性抑制劑SB 203580或者利用siRNA干擾技術(shù)抑制p38的功能,可以顯著的抑制小鼠巨噬細胞在LPS或PGN刺激下的MKP-1蛋白表達,同時伴隨有p38和JNK維持磷酸化狀態(tài)時間的延長。當用siRNA敲除了p38的下游分子MK2,發(fā)現(xiàn)同樣可以抑制MKP-1的蛋白表達。當抑制p38的功能后,雖然MKP-1的蛋白表達被顯著的抑制,但其mRNA水平并未發(fā)生明顯的變化,因此p38對MKP-1的調(diào)控主要集中在調(diào)控轉(zhuǎn)錄后水平。我們進一步的研究發(fā)現(xiàn)當用SB 203580抑制p38的功能,可以顯著的抑制低劑量LPS耐受所引起的MKP-1的持續(xù)表達,從而使得巨噬細胞再次面臨高劑量LPS刺激時MAPK可以被正常激活。這個結(jié)果表明了p38-MK2通路對MKP-1誘導表達的調(diào)控在初級免疫系統(tǒng)中起著重要的作用。
[Abstract]:Mitogen-activated protein kinase (MAPK) plays an important role in primary immunity by controlling the synthesis and secretion of inflammatory factors after infection of pathogenic microorganisms. The inactivation of MAPK is mainly accomplished by the family of two-locus specific phosphatase. MKP-1 is the most typical molecule of this phosphatase family. It has been shown that the expression of MKP-1 can alleviate the inflammatory response induced by lipopolysaccharide (LPS) or peptidoglycan (PGNN). However, the mechanism of precisely regulating the expression of MKP-1 has not been studied in detail. In this study, our results showed that inhibition of p38 function by p38 specific inhibitor SB 203580 or siRNA interference could significantly inhibit the expression of MKP-1 protein in mouse macrophages stimulated by LPS or PGN. At the same time, it was accompanied by the prolongation of the phosphorylation state of p38 and JNK. When the downstream molecule MK2 of p38 was knocked out by siRNA, it was found that MKP-1 protein expression could also be inhibited. After inhibiting the function of p38, although the protein expression of MKP-1 was significantly inhibited, the mRNA level of MKP-1 did not change significantly, so the regulation of p38 on MKP-1 mainly focused on the regulation of post-transcriptional level. Our further study shows that when SB 203580 inhibits the function of p38, it can significantly inhibit the sustained expression of MKP-1 induced by low dose LPS tolerance, so that macrophages can be activated normally when they are again exposed to high dose LPS stimulation. These results suggest that p38-MK2 pathway plays an important role in the primary immune system.
【學位授予單位】：中國科學院研究生院（上海生命科學研究院）
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2007
【分類號】：R392

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本文編號：2028605