發(fā)布時間：2020-11-14 15:34

　　 阿哌沙班是新型口服抗凝血劑,于2012年12月28日由美國FDA批準上市,是一種新型口服抗凝血藥,由百時美施貴寶公司和輝瑞公司聯(lián)合研制的。阿哌沙班通過直接抑制凝血因子Ⅹa,阻斷凝血級聯(lián)過程中凝血酶原轉(zhuǎn)化成凝血酶,實現(xiàn)抗凝血作用,目前批準的適應(yīng)癥包括降低非瓣膜性房顫患者的卒中和系統(tǒng)性栓塞發(fā)生的風(fēng)險。本文根據(jù)相關(guān)文獻,列舉了五條阿哌沙班合成的主要路線,通過總結(jié)篩選,進行了阿哌沙班的合成工藝優(yōu)化、有關(guān)物質(zhì)的合成及質(zhì)量標準的研究,為該品種的臨床申報和工業(yè)化生產(chǎn)奠定扎實的基礎(chǔ)。具體研究內(nèi)容如下:(1)合成工藝:以對硝基苯胺、5-溴戊酰氯及(2Z)-氯[(4-甲氧基苯基)亞肼基]乙酸乙酯為合成原料,經(jīng)過環(huán)合-消除、α-H的二氯化、[3+2]環(huán)合-消除、鐵粉還原及酰胺化等九步反應(yīng)制得阿哌沙班,總收率達到26.0%。本文的合成路線,避免了昂貴的含碘化合物的應(yīng)用,減少成本,同時選用了活性更高的5-溴戊酰氯來代替5-氯戊酰氯作為反應(yīng)原料,避免了使用氫化鈉帶來的危險。為了減少合成中需要的原料種類,我們對環(huán)合順序進行了改良,通過輔助試劑實現(xiàn)環(huán)合,減少了嗎啉的使用,使工藝更為簡單,更適用于工業(yè)化生產(chǎn)。同時通過X-射線粉末衍射考察了阿哌沙班的晶型,確證了本文合成的阿哌沙班為H2-2型晶體。(2)有關(guān)物質(zhì)的分析及合成研究:本文對合成的阿哌沙班進行了有關(guān)物質(zhì)的分析,并在確定結(jié)構(gòu)后對有關(guān)物質(zhì)BMS-591455、BMS-719288進行了合成。通過對酯化反應(yīng)三種條件的考察,確定了DCC/DMAP作為合成BMS-719288的催化劑,為阿哌沙班終產(chǎn)品質(zhì)量控制奠定基礎(chǔ)。(3)阿哌沙班的質(zhì)量標準研究:目前,阿哌沙班的質(zhì)量標準尚未被中國藥典收錄。本文對其原料藥的質(zhì)量標準進行研究,主要包括阿哌沙班的性狀、溶解度等,使用高效液相色譜法,建立了有關(guān)物質(zhì)檢查和含量測定的方法。結(jié)果顯示,本品理化性質(zhì)穩(wěn)定,建立的有關(guān)物質(zhì)檢測方法能夠分離各雜質(zhì)和酸、堿、氧化、高溫和光照五種強破壞實驗產(chǎn)生的降解雜質(zhì);含量測定的結(jié)果顯示,本品的平均含量達到了99.60%。綜上結(jié)果顯示,本文進行了阿哌沙班的合成工藝研究、有關(guān)物質(zhì)的合成及質(zhì)量標準的研究,為其工業(yè)化生產(chǎn)及其質(zhì)量檢測提供了參考。
【學(xué)位單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R943
【部分圖文】：

究進展 年 12 月 28 日由美國 FDA 批準制的口服抗凝血藥，商品名為 Eli者的卒中和系統(tǒng)性栓塞發(fā)生的風(fēng)險基)-7-氧代-6[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯 甲 酰 胺 ， 英 文 化 學(xué) 名 稱 :1-(4-myl)phenyl］-4，5，6，7-tetrahydro-e; 分子式:C25H25NO4;分子量為 45結(jié)構(gòu)式如圖 1.1 所示[9]。

圖 2.2 阿哌沙班合成路線二的路線圖該路線以 δ-戊內(nèi)酰胺為原料，以五氯化磷提供氯原子進行 α-H 的二氯化得到 2，然后在碳酸鋰作用下發(fā)生消除反應(yīng)得到 3，3 與嗎啉在三乙胺條件下發(fā)生縮合反應(yīng)得到 4，4 與原料（2Z）-氯[(4-甲氧基苯基)亞肼基]乙酸乙酯反應(yīng)得到 6，6 與 7 在碳酸鉀、8-羥基喹啉的作用下，以碘化銅為縮合劑，反應(yīng)制備得 8，8 與氯甲酸異丁酯制備得 10，在過量氨水條件下制備的目標化合物 11。該路線反應(yīng)步驟較多，相對繁瑣，總收率僅為 5.2%，且運用了價格較貴的縮合劑碘化銅，限制了該路線的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用。（3）專利 WO2003049681 還提供了另一條阿哌沙班的合成路線[27]：NOClCl12345HN OIONH2I+Cl BrOTEA,t-BuOK81%NOIPCl587%

2.4 阿哌沙班晶型的討論阿哌沙班的晶型已有多篇專利及文獻進行了報道。原研廠家百時美施貴寶公司在發(fā)表的專利 CN 102770126[32]中報道了其中的兩種晶型，分別為 N-1 型與H2-2 型。本實驗以乙醇：水=1；1（v:v）將合成的阿哌沙班重結(jié)晶兩次,得到的晶體通過通過Ｘ－射線粉末衍射進行了相關(guān)的晶型分析，使用 Cu-Kα 輻射，以 2θ 角度表示特征峰，XRD 結(jié)果如圖 2.7 所示。結(jié)果顯示，本實驗合成的阿哌沙班晶型在 5.7°、11.3°、12.7°、13.8°、16.9°、18.3°、22.0°及 24.6°有特征峰，與專利 WO2011025994 中報道的 H2-2 型特征峰位置基本一致。
【參考文獻】

相關(guān)期刊論文 前4條

1 武少馨;李丹;;RP-HPLC法測定阿哌沙班片的含量及有關(guān)物質(zhì)[J];中國藥房;2015年06期

2 張先龍;;新型口服抗凝藥物阿哌沙班[J];中華關(guān)節(jié)外科雜志(電子版);2014年04期

3 王冠;郭曄堃;鐘靜芬;時惠麟;;阿哌沙班合成路線圖解[J];中國醫(yī)藥工業(yè)雜志;2012年02期

4 田國祥;魏萬林;張靈;;后華法林時代口服抗凝新秀:達比加群、利伐沙班、阿哌沙班[J];中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志;2011年05期

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前2條

1 梁興運;阿哌沙班的合成及工藝優(yōu)化[D];河南大學(xué);2016年

2 王江霞;阿哌沙班的合成工藝研究[D];河北科技大學(xué);2015年

本文編號：2883635