發(fā)布時(shí)間：2020-11-22 09:35

　　 癌癥是威脅人類健康的重大疾病之一。常見的治療方法包括化療、光動(dòng)力治療等,但是這些治療方法都存在很多不足之處,例如化療藥物的毒副作用,光動(dòng)力治療中光敏劑的暗毒性、光漂白等等。構(gòu)建靶向納米藥物遞送體系為解決這些問題提供了有效的途徑。超分子化學(xué)作為一門新興的多領(lǐng)域交叉學(xué)科,所涉及的研究領(lǐng)域十分廣泛。超分子化學(xué)研究的主要對象是大環(huán)分子,常見的大環(huán)分子包括冠醚、環(huán)糊精、瓜環(huán)、杯芳烴等。柱芳烴作為新一代大環(huán)分子,最近十年受到了很多研究人員的青睞,基于柱芳烴的主客體化學(xué)研究也得到了長足的發(fā)展。本篇論文基于新一代大環(huán)分子柱芳烴的主客體化學(xué)分別構(gòu)建了三種不同類型的超分子體系用于解決光動(dòng)力治療和化療中面臨的一些問題。具體內(nèi)容如下:一、基于水溶性柱[6]芳烴主客體絡(luò)合物的超分子光敏體系用于可持續(xù)光動(dòng)力治療基于羧基化水溶性柱[6]芳烴(Water-soluble Pillar[6]arene,WP6)和光敏劑亞甲基藍(lán)(Methylene Blue,MB)的主客體作用構(gòu)建了一種新型的超分子光敏體系用于可持續(xù)光動(dòng)力治療。此項(xiàng)工作選取光敏劑MB為研究目標(biāo),利用WP6與MB之間的主客體絡(luò)合作用構(gòu)建了超分子光敏體系WP6-MB。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,WP6和MB之間存在很強(qiáng)的絡(luò)合作用,絡(luò)合常數(shù)為(1.15±0.30)×10~7 M~(-1)。此外,在長時(shí)間光照后,WP6-MB的單線態(tài)氧量子產(chǎn)率明顯高于單獨(dú)的MB分子,可以有效克服MB的光漂白問題。此外,與單獨(dú)的MB相比,WP6-MB不僅可以有效降低對正常細(xì)胞的暗毒性,還可以在較長時(shí)間光照后保持對癌細(xì)胞的殺傷力。該工作為解決光敏劑的光漂白和暗毒性等問題,以及實(shí)現(xiàn)可持續(xù)光動(dòng)力治療提供了一種有效的新方法。二、基于柱[6]芳烴主客體絡(luò)合物和ZIF-8的超分子雜化體系用于藥物的靶向運(yùn)輸基于羧基化水溶性柱[6]芳烴WP6和客體分子G-1的絡(luò)合物以及負(fù)載阿霉素(Doxorubicin,DOX)的沸石咪唑酯骨架結(jié)構(gòu)ZIF-8(ZIF-8@DOX)構(gòu)建了一種新型超分子雜化材料用于藥物的靶向遞送。WP6通過ZIF-8@DOX表面裸露的金屬位點(diǎn)與其配位形成ZIF-8@DOX@WP6,然后通過主客體相互作用將客體分子G-1組裝在復(fù)合物的表面,形成ZIF-8@DOX@WP6@G。通過與WP6的組裝,該體系可以有效提高ZIF-8@DOX在水中的分散性。同時(shí)ZIF-8@DOX@WP6@G能夠通過pH調(diào)控來釋放DOX。此外,G-1的靶向功能可以有效提高該體系進(jìn)入癌細(xì)胞的效率。細(xì)胞毒性結(jié)果表明,ZIF-8@DOX@WP6@G可以有效殺死癌細(xì)胞,并降低了對正常細(xì)胞的毒副作用。該工作為超分子雜化遞藥體系提供了一種新的思路。三、基于色氨酸修飾柱[5]芳烴和半乳糖衍生物的超分子囊泡用于協(xié)同靶向藥物運(yùn)輸基于色氨酸修飾的柱[5]芳烴(Tryptophan-modified Pillar[5]arene,TP5)和半乳糖衍生物G-2的主客體絡(luò)合自組裝構(gòu)建了一種新型超分子囊泡納米載藥體系用于抗癌藥物DOX的協(xié)同靶向運(yùn)輸。TP5與客體分子G-2可以通過主客體相互作用絡(luò)合,絡(luò)合常數(shù)為(3.5±0.6)×10~5 M~(-1)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,此載體具有pH響應(yīng)釋放藥物的性質(zhì)。同時(shí),由于客體分子G-2的靶向作用,此載體可以被癌細(xì)胞高效攝取。此外,得益于色氨酸的修飾,此載體還可以協(xié)助DOX與DNA相互作用,起到協(xié)同殺死癌細(xì)胞的效果。此載體在耐藥細(xì)胞中也能夠起到相同的效果。我們這種設(shè)計(jì)策略為協(xié)同組合治療癌癥提供了一種新的思路。綜上,基于柱芳烴的主客體化學(xué),本篇論文構(gòu)建了以上三種藥物遞送體系,解決了光動(dòng)力治療中光敏劑光漂白、暗毒性的問題和化療中藥物的毒副作用等問題,在一定程度上增強(qiáng)了治療效果,為可持續(xù)光動(dòng)力治療及靶向化療提供了新思路。
【學(xué)位單位】：西北農(nóng)林科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R943
【部分圖文】：

藥性等 (Baguley 2010; Garraway 產(chǎn)生活性氧（Reactive Oxygen Spnd Guilard 2018)。PDT 也存在一些，光敏劑對細(xì)胞的毒性）、易于光，研究人員設(shè)計(jì)了很多方案，例如及多個(gè)學(xué)科領(lǐng)域的交叉學(xué)科。19arie Lehn 和 2016 年 Jean-Pierre S得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)后，超分子化學(xué)領(lǐng)主要的分支就是大環(huán)分子化學(xué)，為芳烴、柱芳烴等。基于大環(huán)分子的于自身結(jié)構(gòu)的特殊性，大環(huán)分子作絡(luò)合，用于制備不同的組裝體。研工作，包括傳感、成像、藥物的遞）(Yu et al. 2015)。

第一章 文獻(xiàn)綜述的水溶性很差，Liu 和他的同事，通過不同的方法在雷公藤素的分子結(jié)糖分子。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，被修飾后雷公藤素在水中的溶解度顯著提高。表面過表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，葡萄糖修飾的雷公藤素還具備了癌細(xì)胞果也證明該分子確實(shí)可以更為有效地殺死癌細(xì)胞 (He et al. 2016)。相似組在疏水性抗癌藥物紫杉醇分子上修飾上了具備靶向功能的核酸適配善了紫杉醇在水中的溶解度，而且還能讓紫杉醇很好地靶向癌細(xì)胞，在好地殺死癌細(xì)胞 (Li et al. 2017b)。Rossin 等人報(bào)道了一種抗體-藥物偶物可以在生物體內(nèi)發(fā)生生物正交反應(yīng)，從而釋放藥物分子。該偶聯(lián)物不水溶性，還表現(xiàn)出很高的腫瘤攝取效率，且在體內(nèi)具有良好的穩(wěn)定性，Rossin et al. 2016)。

西北農(nóng)林科技大學(xué)博士學(xué)位論文了其癌細(xì)胞靶向性，顯著增強(qiáng)了抗癌效率 (Maity et al. 2014)。Palani表面修飾具備靶向功能多肽的介孔二氧化硅（Mesoporous Silica Nano負(fù)載紫杉醇、喜樹堿等疏水性藥物，并用可在癌細(xì)胞微環(huán)境特異降解孔道，實(shí)現(xiàn)了疏水性藥物的靶向遞送和可控釋放，大大降低了對正常細(xì)，如圖 1-3 所示 (Palanikumar et al. 2015)。Tang 等人以 Fe3O4為載體負(fù)紫杉醇，并在其外層包裹一層人血清白蛋白，不僅可以解決藥物水溶性可以利用 Fe3O4實(shí)現(xiàn)核磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MR兩得 (Tang et al. 2016)。
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本文編號：2894493