發(fā)布時(shí)間：2024-06-11 19:49

　　隨著蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)解析技術(shù)的不斷革命,大量的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)源源不斷的更新涌現(xiàn)�；�于疾病相關(guān)蛋白結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)策略對(duì)新藥研發(fā)的影響重大而深遠(yuǎn),應(yīng)用此策略發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)出了很多新藥相繼獲得美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)。本研究以疾病相關(guān)的蛋白結(jié)構(gòu)為出發(fā)點(diǎn),快速高效的篩選出一批有效針對(duì)疾病的藥物苗頭化合物,從而為疾病的治療提供方法和線(xiàn)索。我們研究了AutoDock Vina和LeDock兩款分子對(duì)接的特點(diǎn),并從中選出了LeDock作為該研究體系的分子對(duì)接程序。虛擬篩選的第一步:建庫(kù)。小分子數(shù)據(jù)庫(kù)和靶點(diǎn)庫(kù)是虛擬篩選的基石,為了保證庫(kù)的質(zhì)量,我們選擇了ZINC數(shù)據(jù)庫(kù)中的類(lèi)藥化合物,并解決了很多現(xiàn)有的問(wèn)題,最終得到了完整性和準(zhǔn)確性較高的小分子庫(kù)和靶點(diǎn)庫(kù)。接著,利用建好的數(shù)據(jù)庫(kù),我們進(jìn)行了正向的虛擬篩選,得到了一個(gè)靶向c-MET的海洋化合物,并用生物互作和細(xì)胞活性測(cè)定的方法進(jìn)行了活性的確認(rèn)。其次,我們利用建立的靶點(diǎn)庫(kù)進(jìn)行了反向的虛擬篩選,驗(yàn)證了反向?qū)ぐ性摲椒ǖ挠行�性。最�?我們以當(dāng)前的熱點(diǎn)問(wèn)題為出發(fā)點(diǎn),進(jìn)行了非洲豬瘟病毒DNA聚合酶X的虛擬篩選,并有針對(duì)性的選擇了兩個(gè)天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫(kù)作為小分子庫(kù),最終得到了1...

【文章頁(yè)數(shù)】：67 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

圖1.2反向虛擬篩選[47]

圖1.2反向虛擬篩選被證明是老藥新用和活性化合物尋找靶點(diǎn)的有結(jié)合模式對(duì)靶點(diǎn)集排序從而預(yù)測(cè)出化合物潛在用于發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有藥物和天然產(chǎn)物的新靶點(diǎn)，解釋反應(yīng)和藥物毒性[49]。目前已經(jīng)有專(zhuān)門(mén)的反向小分子化合物的靶點(diǎn)查找，例c.cn/tarfisdock/）和i....

圖3.1軟件預(yù)測(cè)的親和力與實(shí)測(cè)結(jié)合能

學(xué)術(shù)免費(fèi)軟件中非常受歡迎的虛擬篩選工具[68]。Dock對(duì)接軟件近些年來(lái)同樣備受同行好評(píng)。因此軟件在虛擬篩選中的表現(xiàn)，綜合結(jié)合能的整體分考量，從而選出一款準(zhǔn)確性更好的軟件進(jìn)行下一選。AutoDockVina的c-Met虛擬篩選8個(gè)小分子與c-MET(HGF，Hepa....

圖3.2兩種軟件預(yù)測(cè)的打分值與實(shí)測(cè)結(jié)合能值的相關(guān)性分析

圖3.2兩種軟件預(yù)測(cè)的打分值與實(shí)測(cè)結(jié)合能值的相關(guān)性分析3.2的左邊為L(zhǎng)eDock的預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值的散點(diǎn)圖，右邊為Vina的散中，橫坐標(biāo)為實(shí)測(cè)的結(jié)合能，縱坐標(biāo)為兩種軟件預(yù)測(cè)的親和力值。圖中接近于1，相關(guān)性越好。兩種軟件與實(shí)測(cè)值都有著較好的相關(guān)性，但LeD比Vi....

圖5.1虛擬篩選流程

碩士研究生學(xué)位論文以疾病相關(guān)蛋白為靶點(diǎn)的計(jì)算機(jī)藥物虛擬篩選第五章基于c-MET靶點(diǎn)的虛擬篩選T靶點(diǎn)的虛擬篩選流程T是一種受體酪氨酸激酶，又稱(chēng)為肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(HepactorReceptor,HGFR)。c-MET在體內(nèi)的天然配體為肝細(xì)胞生teGrowth....

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