發(fā)布時間：2020-10-29 07:03

　　 炎癥反應(yīng)及其產(chǎn)生的炎癥因子是心血管疾病等慢性病的重要誘因。2012年我國居民慢性病死亡率為533/10萬,占總死亡人數(shù)的86.6%,而不合理的膳食結(jié)構(gòu)是主要危險因素。因此,通過膳食因素調(diào)節(jié)體內(nèi)炎癥因子對慢性疾病的一級預(yù)防十分重要。作為膳食中最主要的多不飽和脂肪酸,越來越多的研究關(guān)注于亞油酸(C18:2 n-6,LA)和α-亞麻酸(C18:3 n-3,ALA)在炎癥反應(yīng)中的作用。由于在體內(nèi),LA和ALA共享同一代謝通路,彼此之間存在競爭,因此膳食中LA和ALA的比例十分重要。然而,關(guān)于LA和ALA的比例對炎癥因子的影響,現(xiàn)有研究結(jié)果并不統(tǒng)一,有些甚至互相矛盾,無法得出一致的結(jié)論。因此,本論文首先通過系統(tǒng)評價和meta分析分別研究了ALA和LA對人體內(nèi)多種炎癥因子濃度的影響,然后從試驗人群和試驗設(shè)計的相關(guān)因素入手,分析了可能造成不同研究間結(jié)果不一致的原因。其次,在健康小鼠中研究了Fads2基因型和LA/ALA攝入比例對高度不飽和脂肪酸(HUFA)合成通路和促炎細胞因子基因表達的影響。最后,研究了LA/ALA攝入比例在不同炎癥反應(yīng)強度下對促炎細胞因子的作用,并探討其可能作用機理。主要研究結(jié)果如下:首先,綜合ALA對體內(nèi)炎癥因子影響的人體隨機對照試驗結(jié)果并進行meta分析,共納入31項研究,涉及來自5大洲13個國家的3032人。結(jié)果表明,提高膳食中ALA的攝入量(在1-14g/日范圍內(nèi))對血液中細胞因子(腫瘤壞死因子、白介素-6、脂聯(lián)素和單核細胞趨化蛋白-1)、急性期蛋白(C-反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原、纖溶酶原激活劑抑制物-1的活性及抗原和血漿淀粉樣蛋白A)和黏附分子(可溶性細胞間黏附分子-1、血管細胞黏附分子-1和E-選擇凝集素)共11種炎癥因子的濃度或活性均沒有顯著影響。但是亞組分析結(jié)果顯示,在年齡較大(50)或非健康人群中,提高ALA攝入能顯著降低纖維蛋白原濃度。此外,meta回歸分析發(fā)現(xiàn),ALA對CRP的作用可能受到血液中CRP初始濃度的影響,在初始濃度較高的人群中,ALA對降低CRP濃度有一定的促進作用。上述分析表明,盡管總體看來ALA的攝入對體內(nèi)炎癥因子水平?jīng)]有顯著影響,但是在體內(nèi)炎癥反應(yīng)程度較高的人群中,ALA可能會起到降低CRP和纖維蛋白原的作用。其次,以現(xiàn)有人體隨機對照試驗為基礎(chǔ),研究提高LA攝入量對體內(nèi)炎癥因子的影響,共納入73篇文獻,涉及6大洲22個國家的4209人。結(jié)果表明,與18碳及以下長度的脂肪酸相比,LA并不能對血液中細胞因子、急性期蛋白和黏附分子共11種炎癥因子產(chǎn)生顯著影響。但亞組分析和meta回歸分析結(jié)果均表明,當(dāng)LA攝入量提升幅度較高時(12g/日),LA會升高血液中CRP的濃度。與EPA和DHA等長鏈n-3脂肪酸相比,提高LA攝入量能提高CRP的程度,而且在年齡超過50歲或者非健康人群中效果更顯著,這與前一章中的結(jié)果吻合。除此之外,LA對其它炎癥因子沒有顯著影響。與共軛亞油酸相比,LA對體內(nèi)炎癥因子的濃度沒有顯著影響。上述結(jié)果說明提高LA的攝入量基本不會對炎癥因子產(chǎn)生顯著影響,但是在LA攝入量提高幅度較大時,降低LA攝入會起到降低CRP濃度的作用。再次,由于Fads2是LA和ALA合成HUFA的限速步驟,以Fads2基因表達僅為正常小鼠一半的雜合基因小鼠(HET)為模型,研究了Fads2基因型在不同LA/ALA攝入比例(1:1、7:1和44:1)的膳食中對HUFA合成通路和炎癥因子的影響。當(dāng)攝入比例較高時(44:1),合成通路中四種基因Fads2、Fads1、Elovl5和Elovl2的表達全部上升,組織中ARA的含量也大幅提高,同時EPA和DHA等n-3脂肪酸急劇下降。而在HET小鼠中,Fads1的基因表達補償性地上升,導(dǎo)致了C20:3 n-6的含量下降,這也解釋了HET和野生型小鼠肝臟中ARA的含量僅有微小差異的原因�？傮w而言,LA/ALA的攝入比例對HUFA合成通路的影響程度顯著高于Fads2基因型。但是,在健康狀態(tài)下(沒有炎癥刺激)LA/ALA或Fads2基因型均不會影響大腦和肝臟中促炎細胞因子的基因表達。最后,我們通過脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的小鼠炎癥模型,研究了膳食中LA/ALA攝入比例在不同炎癥反應(yīng)強度下對炎癥因子的影響,并探討其可能作用機理。小鼠飼喂三組LA/ALA比例分別為1:1、7:1和44:1的飼料3個月后,接受不同濃度(0、5和50μg/kg體重)LPS的腹腔注射,結(jié)果表明,在LPS注射組中,肝臟磷脂中的ARA比例與前列腺素E2(PGE2)呈高度正相關(guān),在5μg/kg和50μg/kg劑量組的相關(guān)系數(shù)分別為0.731和0.510;而大腦中PGE2的含量則不受LA/ALA攝入比變化的影響。白介素(Il)1b、Il6、腫瘤壞死因子(Tnf)和環(huán)氧合酶-2的基因表達量隨LPS注射濃度增加而增加。在50μg/kg劑量組中,較低LA/ALA(1:1)膳食能顯著降低肝臟中Il1b和Il6的mRNA表達,同時也能降低大腦皮質(zhì)和海馬體中Tnf的基因表達。此外,只有高劑量LPS注射組的小鼠肝臟中,PGE2的含量與Il6(r=0.417)和Tnf(r=0.421)的基因表達呈顯著正相關(guān)。這些數(shù)據(jù)表明,在機體存在一定程度炎癥反應(yīng)的條件下,LA/ALA攝入比例為1:1時能抑制ARA合成的PGE2含量并降低細胞因子的基因表達。否則,PGE2和促炎細胞因子可能存在正向相互作用,從而加劇或延長炎癥反應(yīng),增加慢性疾病的患病風(fēng)險。綜上所述,當(dāng)體內(nèi)存在一定程度炎癥反應(yīng)時,通過提高ALA或者大幅度降低LA的攝入量從而降低LA/ALA的攝入比例,可以降低體內(nèi)炎癥因子的水平,其機理可能是通過抑制脂肪酸及其衍生物和促炎細胞因子之間的相互作用。但在健康人群(體內(nèi)炎癥程度較低或處于正常水平)中,ALA和LA對炎癥因子幾乎沒有影響。本論文為合理調(diào)整脂肪攝入結(jié)構(gòu),以及公共營養(yǎng)衛(wèi)生政策的制定提供理論依據(jù),對進一步闡明功能性脂肪酸對炎癥反應(yīng)的影響及作用機理具有重大意義。
【學(xué)位單位】：江南大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R151
【部分圖文】：

第一章 緒論第一章 緒論1.1 炎癥以及炎癥因子炎癥是機體抵抗感染以及其他損傷的自主防御機制。它能夠消滅病原、修復(fù)組織，同時幫助維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)。典型的炎癥表現(xiàn)有紅、腫、熱、痛以及功能喪失，這一過程涉及到多種類型的細胞及由其產(chǎn)生的大量化學(xué)介質(zhì)。當(dāng)機體受到病原感染或其他觸發(fā)機制（如組織損傷）時，大量血液及白細胞流向炎癥始發(fā)地。一系列的細胞通路被激活，包括 Toll 樣受體、轉(zhuǎn)錄因子 NFκB 和炎性小體的形成并釋放多種促炎細胞因子。這一過程還涉及到局部血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)及各種不同類型的細胞共同參與的一系列生化反應(yīng)[1–3]。

第一章 緒論LOVL-2 基因表達）完成，它特異性催化 20 碳及以上的 PUFA（延長酶-5 則更多地于 18 碳的 PUFA）。直到 Δ-6 去飽和酶的第二次催化脫氫，這些反應(yīng)均在細胞的網(wǎng)完成。而 DPA n-6 和 DHA合成的最后一步 β-氧化則需要轉(zhuǎn)移到過氧化物酶體中[48]。最近的研究表明，在沒有 Δ-6 去飽和酶活性的 MCF-7 細胞中，Δ-4 去飽和由 FADS2 基因表達）也能催化由 C22:4 n-6 和 C22:5 n-3 直接分別合成 DPA n-6 HA[49]。

人們發(fā) HUFA 合成通路中的關(guān)鍵基因上的單核苷酸多態(tài)性（SNP）與體內(nèi)PUFA 的含量有極強的關(guān)聯(lián)。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了三種 FADS 基因（FADS1-3），它們形成的基因簇位于人類 11 號染色體上（11q12-13.1），長度不到 100kb。FADS2 與 FADS1以“頭對頭”而和 FADS3 以“腳對腳”的方式排列（圖 1-3）。FADS3 基因與 FADS2 和FADS1 分別有 62%和 52%的相似度，但是目前關(guān)于它的報道極少，而且沒有證據(jù)表明它參與了 HUFA體內(nèi)合成的去飽和過程。2006 年，Schaeffer 等最先報道了 FADS1 和 2基因簇上的常見遺傳變異及他們之間的重組單倍體與血漿磷脂中 PUFA 組成有極強的關(guān)聯(lián)[62]。與主要等位基因相比，SNP中的次要等位基因攜帶者血液中的 LA，C20:2 n-6、雙高 γ-亞麻酸（C20:3 n-6，DGLA）和 ALA 升高，同時 ARA、C22:4 n-6、EPA 和DPA n-3 的含量降低。此后，其它研究發(fā)現(xiàn)了更多的 SNP 與體內(nèi) PUFA 含量的關(guān)聯(lián)（綜述于[63]）。此外，越來越多的研究聚焦在 FADS 基因簇上的 SNP 與臨床病癥的關(guān)聯(lián)上，例如對血脂[64–66]、炎癥因子[67]、心智能力[68]、心血管疾病[69–71]、哮喘[72]和二型糖尿病[73]等的影響。這些結(jié)果表明，遺傳變異因素能通過改變 n-6 和 n-3 脂肪酸的合成效率從而在慢性疾病的產(chǎn)生和發(fā)展過程中扮演一定的角色。因此個性化營養(yǎng)，或精準(zhǔn)營養(yǎng)，在疾病預(yù)防和提升人民健康水平方面會發(fā)揮重大的作用[74]。

本文編號：2860557