發(fā)布時間：2020-07-06 12:08

【摘要】：青鵬軟膏作為一種藏藥外用制劑,方中包含棘豆、亞大黃、鐵棒錘、訶子(去核)、余甘子、安息香、寬筋藤和人工麝香等九味藥材。在藏醫(yī)學中,青鵬軟膏用于活血化瘀、消炎止痛。治療痛風、風濕、類風濕關(guān)節(jié)炎,熱性“岡巴”、“黃水”病變引起的關(guān)節(jié)腫痛、扭挫傷腫痛、皮膚瘙癢、濕疹等疾病。其中,黃水病原意不完全是指一般皮膚濕疹、疥瘡、疔癤等病變的滲出物。黃水略相當于中醫(yī)的濕及濕熱,存在于全身各處,在皮膚及關(guān)節(jié)處較多,病變在皮膚導致瘙癢;在關(guān)節(jié)可引起關(guān)節(jié)腫脹;在內(nèi)臟可引起內(nèi)臟堆積黃水、臟腑膿瘍等。黃水本性既不屬熱,也不屬寒,病變后寒熱兩性俱全。皮膚瘙癢則屬于藏醫(yī)中“黃水病”的范疇,藏醫(yī)認為皮膚瘙癢是由于飲食起居發(fā)生不及、過甚、相反等異常變化使三因紊亂,引起黃水偏盛或偏弱導致皮膚瘙癢,因此藏醫(yī)治療皮膚瘙癢的方法以活血通絡、平黃水為原則。變應性接觸性皮炎(Allergic contact dermatitis,ACD)是一種慢性復發(fā)炎癥性皮膚病。Th免疫細胞的功能失調(diào)和IgE的產(chǎn)生被認為是ACD發(fā)病機制中的最重要的因素。本研究在閱讀大量文獻的基礎上,發(fā)現(xiàn)青鵬軟膏在臨床上對皮膚瘙癢類疾病療效顯著,并嘗試構(gòu)建ACD模型得出青鵬軟膏能改善該項疾病的瘙癢程度,但該藥物在治療變應性接觸性皮炎的作用機制研究鮮有報道。論文基于網(wǎng)絡藥理學,以動物實驗支撐,從載體、分子、基因等層面對青鵬軟膏治療組胺引起的急性癢和變應性接觸性皮炎中的作用機制進行了系統(tǒng)研究。收集青鵬軟膏中九味藥材中已知化合物進行網(wǎng)絡藥理學分析,在網(wǎng)絡藥理學的基礎上融合“疾病-表型-基因-藥物”多層次信息,理解疾病與生物分子的關(guān)系。采用“疾病/證候表型-生物分子網(wǎng)絡”的思想,通過BATMAN-TCM搭建的平臺,使用靶標預測的方法,基于相似性來預測傳統(tǒng)中藥組成化合物的潛在靶標。實質(zhì)是通過與己知的藥物靶標的相互作用比較來計算相似性,并對潛在的藥物靶標相互作用進行排序。從實驗結(jié)果中我們獲知藏藥青鵬軟膏可能通過MAPK和NF-κB通路起作用,并通過PIK3R3、PIK3CA、NFκB1、EGFR、KIT、ESR1、NR3C1、IL-4、IL-6、IL-10和TNF等11個潛在作用靶點達到治療急慢性皮炎的作用。本課題構(gòu)建組胺引起的動物急性癢模型和SADBE誘導的變應性接觸性皮炎模型,通過對行為學撓癢數(shù)進行統(tǒng)計,發(fā)現(xiàn)藏藥青鵬軟膏對于兩種瘙癢均能起到治療作用。其中在組胺引起的小鼠急性癢的實驗中,發(fā)現(xiàn)青鵬軟膏能夠顯著性降低血清中IgE、組胺、TNF-α、IL-1β、IL-4的含量,并且在基因?qū)用骘@著抑制皮膚中IL-4和TSLP中的mRNA水平。從而得出青鵬軟膏治療組胺引起的急性瘙癢可能通過Th1/Th2型適應性免疫反應進行調(diào)節(jié),具有抗炎、抗過敏與止癢的功效。為探究青鵬軟膏治療變應性接觸性皮炎的作用機制,結(jié)合網(wǎng)絡藥理學提供的相關(guān)通道、細胞因子以及在顯著降低ACD小鼠撓癢數(shù)的實驗基礎上,發(fā)現(xiàn)青鵬軟膏能降低ACD小鼠血清中IgE、TNF-α、IL-4和IL-5等細胞因子的含量,達到抗炎功效。在基因水平,發(fā)現(xiàn)青鵬軟膏通過調(diào)節(jié)與癢相關(guān)的TPRV1、TPRA1、TRPV4等瞬時離子通道的mRNA水平達到止癢療效,進一步研究癢分子如GRP、TSLP和MrgprA3的mRNA水平,得出青鵬軟膏能夠顯著性抑制癢分子在皮膚或背根神經(jīng)節(jié)中的mRNA水平,驗證青鵬軟膏的止癢療效。Western blot結(jié)果證實,青鵬軟膏對ACD模型小鼠脊髓和皮膚組織磷酸化的P38蛋白和磷酸化Erk蛋白的磷酸化水平有下調(diào)作用,證明青鵬軟膏改善變應性接觸性皮炎可能通過抑制MAPK信號通路活化實現(xiàn)。綜上所述,藏藥青鵬軟膏處方組成獨特,在治療皮膚瘙癢中有顯著療效,是一類具有抗炎癥、抗過敏和止癢效果的外用藥,不僅能夠避免口服給藥對肝腎等產(chǎn)生的損害,而且通過拮抗與過敏及炎癥有關(guān)的信號通路、干預與炎癥有關(guān)的免疫活性分子途徑,阻斷與癢感覺相關(guān)的信號分子通路,從而達到了治療的作用。通過對其作用機制的研究,為治療皮膚瘙癢類疾病的新藥提供了參考,具有良好的臨床應用前景。
【學位授予單位】：中南民族大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R285
【圖文】：

從青鵬軟膏靶點-急慢性皮炎靶點交互相關(guān)網(wǎng)絡圖中我們預測得出，1410 個軟膏潛在靶點，如 TLR4、AKT、TRPA1、TRPV3、TRPM8 等；264 個急慢性潛在靶點，如 IL-10、IL-12A、IL-17A、STAT3、STAT4 等；11 個藥物與疾病的潛在關(guān)鍵蛋白與細胞因子，如 PIK3R3、PIK3CA、NFκB1、EGFR、KIT、ESRR3C1、IL-4、IL-6、IL-10 和 TNF 等。

段與 DC 得激活狀態(tài)相關(guān)[51]，因此，青鵬軟膏治療 SADBE 引起的慢性皮炎可能與MAPK 信號通路相關(guān)。從網(wǎng)絡藥理學的結(jié)果分析得出，青鵬軟膏治療急慢性皮炎可能通過潛在作用靶點如 TNF、NF-κB 和 RTK 參與 MAPK 信號通路進行調(diào)節(jié)。圖 2.2 為青鵬軟膏作用靶點與急慢性皮炎作用靶點在 MAPK 通路中的顯示。

最終通過蛋白酶體降解 IκBα。然后將活化的 NF-κB 轉(zhuǎn)移到細胞核中，在細胞核中與特定的稱為響應元件（RE）的 DNA 序列結(jié)合。然后 DNA / NF-κB 復合物通過召集其他蛋白質(zhì)，例如共激活因子和 RNA 聚合酶，將下游 DNA 轉(zhuǎn)錄成 mRNA。mRNA 被翻譯成蛋白質(zhì)，導致細胞功能的改變[53-55]。通過 NF-κB 信號通路途徑參與的抗炎作用的調(diào)節(jié)機構(gòu)被廣泛報道，近年來，有研究表明在 ACD 模型中，與瘙癢密切相關(guān)的瞬時感受態(tài)離子通道 TRPA1 在NF-κB 信號通路激活導致炎癥加重中起重要的作用。通常，炎癥反應是許多炎癥因子參與的多種趨化因子網(wǎng)絡，如跨膜受體 ERK 和 TLR4 分子的關(guān)鍵細胞信號與炎癥密切相關(guān)，ACD 的病理機制被廣泛討論。因此，綜合了網(wǎng)絡藥理學的結(jié)果，我們推測青鵬軟膏治療急慢性癢可能通過 NF-κB 信號通路途徑發(fā)揮作用。網(wǎng)絡藥理學結(jié)果顯示，從圖 2.3 青鵬軟膏作用靶點與急慢性皮炎作用靶點在 NF-κB 通路中的可以發(fā)現(xiàn)，青鵬軟膏可能通過 TNF-α 和 p50 等靶點參與了 NF-κB 信號通路

【參考文獻】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 張彥瓊;李梢;;網(wǎng)絡藥理學與中醫(yī)藥現(xiàn)代研究的若干進展[J];中國藥理學與毒理學雜志;2015年06期

2 張璋;竇俠;李建軍;;組胺H4受體在特應性皮炎發(fā)病中的作用[J];國際皮膚性病學雜志;2015年04期

3 劉志剛;牡丹;;蒙醫(yī)治療關(guān)節(jié)黃水病體會[J];中國民族醫(yī)藥雜志;2015年04期

4 高明;唐英姿;王丹;;青鵬軟膏治療外耳道濕疹的療效觀察[J];臨床皮膚科雜志;2015年03期

5 王春萍;石義華;;奇正青鵬軟膏外用治療七葉皂苷鈉所致靜脈炎療效觀察[J];護理學雜志;2015年03期

6 鄧景航;王菲;羅育武;高東好;;青鵬軟膏治療淤積性皮炎療效[J];北方藥學;2015年02期

7 徐世謙;甘超男;雷飛;楊頂權(quán);;青鵬軟膏和新癀片聯(lián)合泛昔洛韋片治療帶狀皰疹神經(jīng)痛45例臨床觀察[J];中醫(yī)雜志;2015年02期

8 斯琴高娃;董秋梅;;淺談蒙醫(yī)治療關(guān)節(jié)黃水病[J];遼寧中醫(yī)藥大學學報;2014年05期

9 宋闊魁;畢天;展曉日;李志勇;王俊文;何巍;童元元;李彥文;;網(wǎng)絡藥理學指導下的中藥有效成分發(fā)現(xiàn)策略[J];世界科學技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化;2014年01期

10 白秋菊;;青鵬軟膏治療皮炎濕疹類皮膚病的臨床療效[J];中國醫(yī)藥指南;2013年28期

本文編號：2743611