本文關(guān)鍵詞：女性乳腺癌危險(xiǎn)因素及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的流行病學(xué)研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

女性乳腺癌危險(xiǎn)因素及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的流行病學(xué)研究

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乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤之一，占女性新發(fā)癌癥總數(shù)的1/4，死亡率占女性癌癥的15％，嚴(yán)重威脅了廣大女性的生命和健康，對(duì)經(jīng)濟(jì)、社會(huì)、家庭造成極大的影響�！度�球癌癥報(bào)告2014》中數(shù)據(jù)顯示，2012年全球女性乳腺癌新發(fā)病例數(shù)超過167.7萬，占女性新發(fā)癌癥的25.2％，其中中國(guó)新發(fā)病例數(shù)18.7萬，占女性乳腺癌新發(fā)病例數(shù)的11.2％。據(jù)2014中國(guó)腫瘤登記年報(bào)數(shù)據(jù)顯示，2012年中國(guó)女性乳腺癌發(fā)病率達(dá)42.55/10萬。雖然目前我國(guó)屬乳腺癌低發(fā)國(guó)家，但人口基數(shù)巨大，從90年代以來，我國(guó)乳腺癌發(fā)病率呈快速上升趨勢(shì)，乳腺癌已是中國(guó)女性發(fā)病率最高的癌癥，居癌癥死亡原因第六位。
　　明確疾病的危險(xiǎn)因素，積極開展三級(jí)預(yù)防，是進(jìn)行疾病防控的有效方法。眾多研究證實(shí):明確乳腺癌危險(xiǎn)因素，在分析因素基礎(chǔ)上建立風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，合理準(zhǔn)確篩選出高危人群，并實(shí)施有效干預(yù)及監(jiān)測(cè)，是一條合理有效的乳腺癌預(yù)防途徑。明確乳腺癌危險(xiǎn)因素是首要環(huán)節(jié)，國(guó)內(nèi)外的眾多學(xué)者對(duì)乳腺癌的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了相關(guān)的流行病學(xué)研究，對(duì)乳腺癌危險(xiǎn)因素的認(rèn)識(shí)不斷深入，但至今乳腺癌的病因仍然尚不完全清楚。
　　本研究旨在探索影響我國(guó)乳腺癌發(fā)病的主要環(huán)境危險(xiǎn)因素，并在其基礎(chǔ)上利用多種統(tǒng)計(jì)識(shí)別方法，初步嘗試構(gòu)建適合中國(guó)女性的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，為制定預(yù)防和控制乳腺癌的策略措施提供依據(jù)。
　　目的：
　　1.探討與我國(guó)女性乳腺癌發(fā)病相關(guān)的環(huán)境因素，分析因素之間的交互作用，為乳腺癌的病因?qū)W研究及乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的建立提供線索和理論基礎(chǔ)。
　　2.探尋血液脂聯(lián)素水平與女性乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，為乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型分子指標(biāo)的納入奠定基礎(chǔ)。
　　3.初步構(gòu)建適合我國(guó)女性特征的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估組合模型，，為我國(guó)乳腺癌的預(yù)防工作提供理論參考。
　　方法：
　　1.采用11個(gè)省市23家研究中心參加的以醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究，探索影響我國(guó)女性乳腺癌發(fā)病的相關(guān)危險(xiǎn)因素，分析這些危險(xiǎn)因素的分布規(guī)律，為乳腺癌的病因?qū)W研究及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型參數(shù)提供線索和理論基礎(chǔ)。
　　2.通過Meta分析的方法，系統(tǒng)檢索已發(fā)表的血液脂聯(lián)素水平與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)文獻(xiàn)，根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)的結(jié)果選擇固定效應(yīng)模型(I2＜50％)或者隨機(jī)效應(yīng)模型（I2≥50％）。亞組分析用來探索異質(zhì)性的來源，影響性分析用來衡量單篇文獻(xiàn)對(duì)總的合并結(jié)果的影響，發(fā)表偏倚的檢測(cè)應(yīng)用漏斗圖法和Egger檢驗(yàn)法。
　　3.采用酶聯(lián)免疫吸附法(Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)檢測(cè)血漿總脂聯(lián)素和高分子量（high-molecular-weight，HMW）脂聯(lián)素水平，評(píng)價(jià)血漿總脂聯(lián)素、高分子量脂聯(lián)素與中國(guó)女性乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，并探討脂聯(lián)素是否可以成為中國(guó)女性特征的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的分子指標(biāo)。
　　4.在篩選出主要危險(xiǎn)因素的基礎(chǔ)上，借助WEKA(Waikato Environment forKnowledge Analysis)平臺(tái)即集成了大量承擔(dān)分類判別機(jī)器學(xué)習(xí)算法的懷卡托智能分析環(huán)境下的Logistics判別、C4.5、隨機(jī)森林、支持向量機(jī)和貝葉斯網(wǎng)絡(luò)等5種統(tǒng)計(jì)模式識(shí)別模型，嘗試構(gòu)建符合中國(guó)女性特征的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，通過組內(nèi)回代、外推預(yù)測(cè)和交叉驗(yàn)證來評(píng)估驗(yàn)證模型的適用性，比較5種算法模型的判別準(zhǔn)確率、真陽(yáng)性率、假陽(yáng)性率、精確率、反饋率、F-測(cè)量和ROC曲線下面積等的差異性，篩選出效果優(yōu)良的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估組合模型。
　　結(jié)果：
　　1.病例對(duì)照研究:按1∶1匹配的原則，本研究共收集1613對(duì)乳腺癌病人及對(duì)照（非乳腺癌）的資料，經(jīng)邏輯檢查剔除樣本124對(duì)，其中16對(duì)病例組病理證實(shí)為良性，46對(duì)對(duì)照組病理證實(shí)為惡性，10對(duì)非漢族，7對(duì)年齡不符，13對(duì)重復(fù)入組者，22對(duì)復(fù)發(fā)病例，18對(duì)信息嚴(yán)重缺失者，最終進(jìn)入研究者為1489對(duì)。
　　(1)病例組病理特征:1489例乳腺癌患者中，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌1128例，占所有乳腺癌患者的75.8％;導(dǎo)管內(nèi)癌127例，占8.5％;浸潤(rùn)性小葉癌24例，占1.60％;其他類型癌（包括粘液腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、粉刺癌、髓樣癌等）194例，占12.9％。依據(jù)檢測(cè)的Ki-67、HER2、ER及PR免疫組化結(jié)果分為四種乳腺癌分子分型:Luminal A型159例，占所有乳腺癌患者的10.70％; Luminal B型743例，占49.9％;HER2型119例，占8.00％;三陰性乳腺癌126例，占8.50％。ER陰性表達(dá)者322例，占所有女性乳腺癌患者的21.63％;陽(yáng)性表達(dá)者1018例，占68.37％;缺失149例，占10.01％。PR陰性表達(dá)者417例，占所有入組者的28.01％;陽(yáng)性表達(dá)者951例，占63.087％;缺失121例，占8.13％。
　　(2)人口學(xué)基本特征:在1489例病例中，年齡分布情況:25-34歲92例(6.2％)，35-44歲451例(30.3％)，45-54歲588例(39.5％)，55-64歲315例(21.2％)，65歲及以上43例(2.9％)。在所有乳腺癌患者中，45歲及以上年齡組比例最大，占63.5％。病例組與對(duì)照組在年齡的分布上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（X2=5.172，P=0.222）;月經(jīng)狀態(tài):病例組絕經(jīng)后者499例(34.6％)，絕經(jīng)前者942例(65.4％)，對(duì)照組絕經(jīng)后者423例(29.6％)，絕經(jīng)前者1005例(70.4％)。病例組與對(duì)照組在年齡有無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（X2=8.244，P=0.004）;最高學(xué)歷分布:小學(xué)及以下279例(19.4％)，初中485例(33.8％)，高中或中專443例(30.9％)，大學(xué)219(15.3％)，研究生9例(0.6％)。病例組與對(duì)照組在教育水平分布有無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（x2=65.333，P＜0.001）。職業(yè)分布:農(nóng)民占40.8％，工人占21.9％，教師占5.5％，公務(wù)員占3.7％，個(gè)體經(jīng)商者占3.6％，公司職員占9.9％，家庭主婦占9.3％，醫(yī)護(hù)人員占1.5％。
　　(3)影響因素分析:在α=0.05的檢驗(yàn)水平上，單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變量有15個(gè)，分別為地區(qū)（城農(nóng)）、最高學(xué)歷、家庭收入、經(jīng)濟(jì)地位、社會(huì)地位，體重指數(shù)(Body Mass Index，BMI)、腰臀比(Waist-hip Ratio，WHR)、乳腺癌家族史、高血壓史、奶制品、蔬菜水果、睡眠滿意度、目前生活滿意度、相關(guān)知識(shí)知曉和行為預(yù)防得分。
　　2.Meta分析:根據(jù)篩選入組和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終共有17篇血液脂聯(lián)素水平與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)文獻(xiàn)研究納入meta分析。
　　(1)合并OR值的meta分析，累計(jì)納入乳腺癌病例3578例，對(duì)照4363例。未發(fā)現(xiàn)高脂聯(lián)素水平與乳腺癌發(fā)病之間的關(guān)系(OR=0.902，95％CI=0.773-1.053)，排除了對(duì)異質(zhì)性有較大影響的研究之后，發(fā)現(xiàn)高脂聯(lián)素水平可以降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)，合并的OR值的結(jié)果為0.838(95％CI=0.744-0.943)，在絕經(jīng)后乳腺癌女性得到相同結(jié)果(OR=0.752，95％CI=0.604-0.936)，在絕經(jīng)前乳腺癌女性中無聯(lián)系(OR=0.895，95％CI=0.638-1.256)。上述研究的影響性分析中沒有發(fā)現(xiàn)對(duì)總的合并OR結(jié)果有明顯影響的單篇文獻(xiàn)，在Egger檢驗(yàn)中也沒有檢測(cè)到明顯的發(fā)表偏倚。
　　(2)合并標(biāo)準(zhǔn)化均差(SMD)的meta分析，共包含1407例乳腺癌和1428例對(duì)照排除了對(duì)異質(zhì)性有較大影響的研究之后，結(jié)果提示高脂聯(lián)素水平可以降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)(SMD=-0.348，95％CI=-0.533--0.614)，上述研究的影響性分析中沒有發(fā)現(xiàn)對(duì)總的合并SMD結(jié)果有明顯影響的單篇文獻(xiàn)，在Egger檢驗(yàn)中也沒有檢測(cè)到明顯的發(fā)表偏倚。
　　3.乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型及評(píng)價(jià):本研究利用5種統(tǒng)計(jì)識(shí)別模型初步構(gòu)建的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型1納入的因素包括年齡、乳腺癌家族史、目前生活滿意度、經(jīng)濟(jì)地位、睡眠滿意度和體重指數(shù);模型2納入的因素是:年齡、乳腺癌家族史、目前生活滿意度、經(jīng)濟(jì)地位、睡眠滿意度和HMW脂聯(lián)素;5種建模方法中隨機(jī)森林方法建立模型的判別效果最好(96.67％和87.25％)，ROC曲線面積最大(0.996和0.952)，但其外推預(yù)測(cè)和交叉驗(yàn)證效果存在較大差異，穩(wěn)定性略差;貝葉斯網(wǎng)絡(luò)和Logistic方法建立的模型總體判別正確率一般，但外推和交叉驗(yàn)證的效能較穩(wěn)定，可以與隨機(jī)森林方法聯(lián)合應(yīng)用。
　　結(jié)論：
　　1.乳腺癌家族史、腰臀比、睡眠滿意度和生活滿意度是與我國(guó)女性乳腺癌發(fā)病相關(guān)的環(huán)境危險(xiǎn)因素，對(duì)針對(duì)可校正因素開展積極有效的預(yù)防措施，對(duì)進(jìn)一步的前瞻性研究（如心理干預(yù)、睡眠調(diào)節(jié)、健康指導(dǎo)和體育鍛煉等）有重要的指導(dǎo)意義，并為乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)模型的參數(shù)篩選提供理論支持。
　　2.Meta分析結(jié)果認(rèn)為高脂聯(lián)素水平可以降低女性乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)，在絕經(jīng)后女性亞組分析中也發(fā)現(xiàn)其是乳腺癌的保護(hù)因素;同時(shí)脂聯(lián)素相關(guān)檢測(cè)表明血漿高HMW脂聯(lián)素水平是我國(guó)女性乳腺癌的保護(hù)因素。
　　3.本研究利用隨機(jī)森林、Logistics判別和貝葉斯網(wǎng)絡(luò)三種方法建立了乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型組合，聯(lián)合應(yīng)用共同評(píng)估個(gè)體的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)和乳腺癌高危人群的篩選，對(duì)高危女性的篩查有一定的實(shí)用價(jià)值，但由于只是初步評(píng)估了模型的判別效能，模型的外推和應(yīng)用存在一定的局限性，有待進(jìn)一步驗(yàn)證和完善。

作者 劉麗媛

學(xué)科專業(yè) 流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)

授予學(xué)位 博士

授予單位 山東大學(xué)

導(dǎo)師姓名 趙仲堂 余之剛

學(xué)位年度 2015

關(guān)鍵詞 乳腺癌;環(huán)境危險(xiǎn)因素;風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型;流行病學(xué);臨床預(yù)防

分類號(hào) R737.9;R730.1

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