發(fā)布時間：2020-10-20 22:57

　　 隨著生活水平的日趨提高,糖尿病的發(fā)病率不斷上升,正逐漸成為導(dǎo)致人們死亡的主要?dú)⑹种�一。目前有效的治療手段主要依賴于口服藥�?一些具有優(yōu)良特性的新型降糖藥物逐漸走進(jìn)人們的視野。其中,利格列汀以其降糖效果好、不良反應(yīng)少和肝腎功能不全患者也可正常服用等優(yōu)點(diǎn)在降糖藥市場中占有重要地位,其合成方法也引起了廣大化學(xué)工作者的關(guān)注。其基礎(chǔ)專利將于2023年到期�，F(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道中的合成方法存在一些缺點(diǎn)和不足,因此有必要開發(fā)出更簡便、更合理的適于工業(yè)化生產(chǎn)的合成工藝。本論文以合成利格列汀過程中涉及到的兩個重要中間體2-氯甲基-4-甲基喹唑啉和8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氫-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮為出發(fā)點(diǎn),對已有工藝進(jìn)行了探討改進(jìn)并設(shè)計(jì)了新的合成路線,同時對每步的反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化,然后在此基礎(chǔ)上完成對目標(biāo)產(chǎn)物的合成工藝探究并優(yōu)化反應(yīng)條件。首先,以甲基脲為原料,與氰乙酸乙酯發(fā)生縮合環(huán)化,然后經(jīng)亞硝化、還原、成環(huán)得到中間產(chǎn)物3-甲基黃嘌呤,最后經(jīng)溴代、取代得到中間體8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氫-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮,六步總收率約41.2%。其次,以鄰硝基苯甲酸為原料,經(jīng)酰氯化、取代、水解、還原得到鄰氨基苯乙酮,最后經(jīng)成環(huán)反應(yīng)得到中間體2-氯甲基-4-甲基喹唑啉,五步總收率約42.9%。此外,還重點(diǎn)對由鄰硝基苯甲酸制備鄰硝基苯乙酮的方法進(jìn)行了深入的探究,改進(jìn)后的收率顯著提高;該方法具有一定的底物普適性,可用于制備許多不易得的苯乙酮類化合物。最后,將兩個中間體進(jìn)行取代反應(yīng),再經(jīng)(R)-3-Boc-氨基哌啶取代,最后脫保護(hù)得到目標(biāo)產(chǎn)物利格列汀,三步總收率約44.2%。目標(biāo)產(chǎn)物以及所涉及的各種中間產(chǎn)物通過~1H NMR、IR以及MS進(jìn)行了確證,所得譜圖數(shù)據(jù)均符合相關(guān)化合物的結(jié)構(gòu)特征。
【學(xué)位單位】：浙江理工大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：TQ463.5
【文章目錄】：
摘要
Abstract
第一章 緒論
    1.1 現(xiàn)代生活方式病簡介
    1.2 糖尿病簡介
        1.2.1 1 型糖尿病
        1.2.2 2 型糖尿病
        1.2.3 妊娠期糖尿病
    1.3 降糖化學(xué)藥物簡介
        1.3.1 磺脲類
        1.3.2 格列奈類
        1.3.3 雙胍類
        1.3.4 噻唑烷二酮類
        1.3.5 α-葡萄糖苷酶抑制劑
        1.3.6 胰島素及其類似物
        1.3.7 GLP-1 受體激動劑
        1.3.8 DPP-4 抑制劑
    1.4 利格列汀簡介
        1.4.1 基本信息
        1.4.2 作用機(jī)制
        1.4.3 臨床應(yīng)用
        1.4.4 藥物相互作用
        1.4.5 藥代動力學(xué)
        1.4.6 綜合評價(jià)
    1.5 利格列汀的合成綜述
第二章 課題設(shè)計(jì)
    2.1 論文選題
    2.2 合成路線設(shè)計(jì)
    2.3 本論文的研究內(nèi)容
第三章 8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氫-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮的合成研究
    3.1 合成方法綜述
    3.2 擬采用的合成方法
    3.3 實(shí)驗(yàn)部分
        3.3.1 實(shí)驗(yàn)儀器與試劑
        3.3.2 6 -氨基-1-甲基尿嘧啶的制備
            3.3.2.1 實(shí)驗(yàn)步驟
            3.3.2.2 結(jié)構(gòu)表征
            3.3.2.3 結(jié)果與討論
        3.3.3 6 -氨基-1-甲基-5-亞硝基尿嘧啶的制備
            3.3.3.1 實(shí)驗(yàn)步驟
            3.3.3.2 結(jié)構(gòu)表征
            3.3.3.3 結(jié)果與討論
        3.3.4 5 ,6-二氨基-1-甲基尿嘧啶的制備
            3.3.4.1 實(shí)驗(yàn)步驟
            3.3.4.2 結(jié)構(gòu)表征
            3.3.4.3 結(jié)果與討論
        3.3.5 3 -甲基黃嘌呤的制備
            3.3.5.1 實(shí)驗(yàn)步驟
            3.3.5.2 結(jié)構(gòu)表征
            3.3.5.3 結(jié)果與討論
        3.3.6 8 -溴-3-甲基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮的制備
            3.3.6.1 實(shí)驗(yàn)步驟
            3.3.6.2 結(jié)構(gòu)表征
            3.3.6.3 結(jié)果與討論
        3.3.7 8 -溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氫-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮的制備
            3.3.7.1 實(shí)驗(yàn)步驟
            3.3.7.2 結(jié)構(gòu)表征
            3.3.7.3 結(jié)果與討論
    3.4 本章小結(jié)
第四章 2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成研究
    4.1 合成方法綜述
    4.2 擬采用的合成方法
    4.3 實(shí)驗(yàn)部分
        4.3.1 實(shí)驗(yàn)儀器與試劑
        4.3.2 鄰硝基苯乙酮的制備
            4.3.2.1 實(shí)驗(yàn)步驟
            4.3.2.2 結(jié)構(gòu)表征
            4.3.2.3 結(jié)果與討論
        4.3.3 鄰氨基苯乙酮的制備
            4.3.3.1 實(shí)驗(yàn)步驟
            4.3.3.2 結(jié)構(gòu)表征
            4.3.3.3 結(jié)果與討論
        4.3.4 2 -氯甲基-4-甲基喹唑啉的制備
            4.3.4.1 實(shí)驗(yàn)步驟
            4.3.4.2 結(jié)構(gòu)表征
            4.3.4.3 結(jié)果與討論
    4.4 本章小結(jié)
第五章 利格列汀的合成研究
    5.1 擬采用的合成方法
    5.2 實(shí)驗(yàn)部分
        5.2.1 實(shí)驗(yàn)儀器與試劑
        5.2.2 8 -溴-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氫-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮的制備
            5.2.2.1 實(shí)驗(yàn)步驟
            5.2.2.2 結(jié)構(gòu)表征
            5.2.2.3 結(jié)果與討論
        5.2.3 利格列汀的制備
            5.2.3.1 實(shí)驗(yàn)步驟
            5.2.3.2 結(jié)構(gòu)表征
            5.2.3.3 結(jié)果與討論
    5.3 本章小結(jié)
第六章 結(jié)論
參考文獻(xiàn)
攻讀學(xué)位期間的研究成果
致謝
附圖

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本文編號：2849271