發(fā)布時(shí)間：2017-12-10 10:07

  本文關(guān)鍵詞：四種低等脊椎動(dòng)物pMHC I復(fù)合體或β2m分子的晶體結(jié)構(gòu)研究

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【摘要】：適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的存在和起源可追溯到5億年前的軟骨魚(yú)類,隨著硬骨魚(yú)類、兩棲類、爬行類、鳥(niǎo)類和哺乳類動(dòng)物進(jìn)化而逐步演變完善。研究其中關(guān)鍵分子和復(fù)合物的結(jié)構(gòu)在不同進(jìn)化程度物種中的異同,探索免疫系統(tǒng)的進(jìn)化規(guī)律,是比較和結(jié)構(gòu)免疫學(xué)的主要內(nèi)容。主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ類分子(MHC class Ⅰ)能夠限制性地識(shí)別與遞呈內(nèi)源性抗原多肽,活化CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL),誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答,是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的核心分子;β2-microglobulin(β2m)分子作為輕鏈,可結(jié)合和穩(wěn)定MHCⅠ分子來(lái)發(fā)揮作用。盡管多種哺乳類動(dòng)物和雞的MHC class Ⅰ復(fù)合物的結(jié)構(gòu)得到了解析,但是其他低等脊椎動(dòng)物MHC class Ⅰ復(fù)合體結(jié)構(gòu)的研究至今還是空白。本研究利用大腸桿菌原核表達(dá)、包涵體蛋白體外復(fù)性、純化及點(diǎn)晶等分子生物學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)手段,首次解析了鯊魚(yú)MHC Ⅰ-多肽復(fù)合體(pMHC1復(fù)合體,pGici-UAA*01)、非洲爪蟾β2m(Xe/a-β2m)、綠色蜥蜴β2m(Anca-β2m)和鴨pMHC1復(fù)合體(pAnpl-UAA*01)的晶體結(jié)構(gòu),通過(guò)與其他物種進(jìn)行序列及結(jié)構(gòu)比較,探討了 MHC Ⅰ和β2m的進(jìn)化特點(diǎn)。在抗原呈遞方面,pGici-UAA*01和pAnpl-UAA*01已具備與哺乳動(dòng)物相似的抗原結(jié)合槽,但也存在鮮明的特征:在pGici-UAA*01的多肽結(jié)合槽中,Trp68的大側(cè)鏈所形成的空間位阻,妨礙了多肽P6位的下沉,使得所遞呈的多肽不再呈現(xiàn)典型的"M"構(gòu)象,而是以一種伸展上升的形式以更大的接觸面積與TCR完成對(duì)接;在pAnpl-UAA*01的抗原結(jié)合槽中,Cys95和Cysl12在C 口袋的外圍形成了一個(gè)獨(dú)有的二硫鍵,鞏固了多肽結(jié)合槽中部的穩(wěn)定性,使得多肽結(jié)合槽能夠容納更為寬泛的抗原多肽,為研究鴨作為流感病毒天然宿主的原因提供了新的角度。在MHCclassⅠ復(fù)合物中重鏈MHCⅠ分子與輕鏈(β2m)互作方面,pGici-UAA*01和pAnpl-UAA*01的重鏈與輕鏈之間的相互作用比哺乳動(dòng)物更強(qiáng),接觸面積更大,更有利于其復(fù)合體的穩(wěn)定。另外,通過(guò)將Xela-β2m和Anca-β2m的結(jié)構(gòu)與已解析的β2m結(jié)構(gòu)相比,發(fā)現(xiàn)β片層之間的相互作用隨著物種的進(jìn)化而逐漸減少;與MHC Ⅰ重鏈結(jié)合前后的結(jié)構(gòu)比對(duì)表明β2m的關(guān)鍵結(jié)合位點(diǎn)以及與MHC Ⅰ之間存在著結(jié)構(gòu)上的共進(jìn)化。綜上所述,本研究從魚(yú)類、兩棲類、爬行類和鳥(niǎo)類中各自選取了一種代表性物種,對(duì)其pMHCⅠ復(fù)合體或β2m分子進(jìn)行了結(jié)構(gòu)學(xué)研究,展示了這些免疫關(guān)鍵分子的精細(xì)結(jié)構(gòu)及其互作模式,為適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的起源及演化提供了結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)支持。此外,對(duì)pAnpl-UAA*01多肽結(jié)合基序的確定,也可為鴨抗流感病毒多肽疫苗的設(shè)計(jì)提供思路。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：S852.4

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本文編號(hào)：1274055