基于RWS原則的電針抗抑郁臨床效果與中醫(yī)癥狀的相關(guān)性研究
【摘要】 [背景]現(xiàn)代社會(huì)是一個(gè)復(fù)雜多元的社會(huì),隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、環(huán)境的改變,以及諸多社會(huì)精神心理應(yīng)激因素的加劇,以往一些被人們所忽視的心身疾病正越來(lái)越多地被大家重視。抑郁癥以及抑郁狀態(tài)的高發(fā)病率已經(jīng)成為世界各國(guó)尤其是發(fā)達(dá)國(guó)家和高速發(fā)展中國(guó)家困擾人們健康甚至危及生命的重大難題。目前,抑郁癥主要采用的是藥物治療。在過(guò)去的30年里,世界范圍內(nèi)已有近40種用于抗抑郁的西藥問(wèn)世,但在急性治療和維持療效、防止復(fù)發(fā)過(guò)程中,仍然有30%以上的患者對(duì)抗抑郁藥物均表現(xiàn)出無(wú)效結(jié)果。最近幾年,關(guān)于針刺抗抑郁癥的研究越來(lái)越多,也在很大程度上被國(guó)內(nèi)外的專業(yè)人士所關(guān)注,針刺治療抑郁癥的優(yōu)勢(shì)也被廣泛認(rèn)同。近些年,大量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)已經(jīng)充分證實(shí)針刺治療抑郁的臨床療效。本研究希望在此基礎(chǔ)上,通過(guò)真實(shí)世界研究方法(RWS)進(jìn)一步評(píng)價(jià)電針治療抑郁癥的臨床效果、外部有效性和安全性,獲得更符合臨床實(shí)際的證據(jù),讓試驗(yàn)成果更能夠轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用。[目的]1.采用“真實(shí)世界研究方法”(RWS),在針刺治療抑郁癥有效性已被證實(shí)(通過(guò)RCT)的基礎(chǔ)上,進(jìn)一步評(píng)價(jià)在真實(shí)臨床環(huán)境中針刺抗抑郁的臨床效果、有效性、安全性；2.通過(guò)對(duì)HAMD量表7大因子團(tuán)治療前后的細(xì)化分析,揭示真實(shí)臨床治療環(huán)境下,針刺改善各類臨床癥狀的治療優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)；3.評(píng)價(jià)抑郁癥的針刺與藥物治療對(duì)中醫(yī)癥狀改善程度的影響,以期以更加符合中醫(yī)原理和特點(diǎn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)來(lái)揭示針刺治療抑郁癥的優(yōu)勢(shì)特點(diǎn)。4.探討針刺與藥物治療抑郁癥對(duì)患者自我臨床結(jié)局評(píng)價(jià)的影響,以期明確不同干預(yù)方式對(duì)抑郁癥患者自我健康水平和心理感受的影響；5.探討抑郁癥臨床評(píng)價(jià)中,HAMD量表因子團(tuán)與中醫(yī)癥狀之間的相關(guān)性,探尋臨床研究中中醫(yī)評(píng)價(jià)體系與西醫(yī)評(píng)價(jià)體系的相關(guān)性,希望能在中醫(yī)臨床研究的療效評(píng)價(jià)方面指出新思路。[方法]電針組病例來(lái)自北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院2012年6月至2013年3月的門診患者,西藥組病例來(lái)自北京大學(xué)第六醫(yī)院2012年6月至2013年3月的門診患者,在嚴(yán)格執(zhí)行診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)后,最終入組的患者都必須自愿簽署知情同意書,共入組了60例。電針組35例(電針治療),藥物組25例(5羥色胺再攝取抑制劑類藥物治療)。在治療0,1,2,4,6,8周及療后4周,以漢密爾頓(HAMD)抑郁量表評(píng)定,判斷兩組的療效差異；在0,8周時(shí)用總體印象量表(CGI)評(píng)定兩組患者的整體療效；在0,8周進(jìn)行中醫(yī)辨證簡(jiǎn)表的測(cè)評(píng),評(píng)定患者治療前后中醫(yī)證候及證型的變化；在0,8周對(duì)患者進(jìn)行自我報(bào)告臨床結(jié)局表(MYMOP)測(cè)評(píng),讓患者對(duì)自我的臨床治療結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)；用不良事件記錄表對(duì)患者療程中的不良事件進(jìn)行記錄。[結(jié)果]1.兩組基線資料比較,在性別、年齡、病程、基線病情方面,兩組組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),兩組基線均衡可比。2.入組病例基本資料構(gòu)成比方面,男性比例小于女性,男女比例1：3.6；年齡方面以50歲以上的老年患者居多,占43.6%；婚姻狀況方面,以已婚的抑郁癥患者居多,占81.8%；合并其他疾病方面,藥物組合并疾病的患者多于針刺組。3.兩組療效構(gòu)成組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),針刺組的臨床控制率、顯效率、有效率、無(wú)效率均顯著優(yōu)于藥物組。針刺組的總有效率高于藥物組,但兩組總有效率組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。4.兩組間痊愈率比較,組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),針刺組的痊愈率顯著優(yōu)于藥物組。5.兩組HAMD評(píng)分在治療后4、6、8周,組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),從第4周開始,針刺組的HAMD評(píng)分顯著優(yōu)于藥物組。針刺組與藥物組治療后各周的HAMD評(píng)分與基線相比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),顯著優(yōu)于療前。6.兩組HAMD量表7大因子評(píng)分比較,兩組在治療4、6、8周后,焦慮/體化因子評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),針刺組對(duì)HAMD量表焦慮／軀體化因子的改善程度顯著優(yōu)于藥物組；兩組基線時(shí)的體重因子、日夜變化因子評(píng)分有顯著差異,藥物組的基線體重因子、日夜變化因子評(píng)分顯著優(yōu)于針刺組(P<0.05),但治療8周后,兩組體重因子差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療1、2周后兩組日夜變化因子無(wú)顯著差異(P>0.05),說(shuō)明針刺組體重因子及日夜變化因子的改善程度更為顯著；兩組在治療6、8周后,HAMD睡眠因子的評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),針刺組對(duì)睡眠因子的改善程度顯著優(yōu)于藥物組；兩組治療2、4、6周后,其絕望因子評(píng)分有顯著差異(P<0.05),針刺組對(duì)絕望因子的改善顯著優(yōu)于藥物組。兩組治療各時(shí)段對(duì)HAMD認(rèn)識(shí)障礙因子、阻滯因子的改善程度沒(méi)有顯著差異(P>0.05)。針刺組對(duì)HAMD焦慮／軀體化因子、體重因子、絕望因子從治療1周后開始起效,而藥物組是從治療2周后開始起效；針刺組對(duì)日夜變化因子從治療1周后開始起效,而藥物組在治療后各時(shí)段均無(wú)法顯著改善日夜變化因子評(píng)分；兩組對(duì)認(rèn)識(shí)障礙因子、阻滯因子、睡眠因子均從治療1周后開始起效。7.兩組CGI量表評(píng)分比較,治療8周后,兩組在病情嚴(yán)重程度、療效總評(píng)、療效指數(shù)方面組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),針刺組均顯著優(yōu)于藥物組得分。8.兩組中醫(yī)癥狀簡(jiǎn)表比較,治療8周后,針刺治療對(duì)中醫(yī)癥狀的改善程度顯著優(yōu)于藥物治療(P<0.0001),針刺治療的改善程度是藥物治療的3倍左右。9.兩組基于患者報(bào)告的癥狀量表(MYMOP)比較,治療結(jié)束后,針刺組患者對(duì)于自己的癥狀、活動(dòng)情況以及總體健康狀況的評(píng)價(jià)均顯著優(yōu)于藥物組(P<0.05),說(shuō)明針刺治療能明顯提高患者對(duì)抑郁狀態(tài)的自我評(píng)價(jià)。10.兩組在療后4周(即第12周)隨訪期的HAMD評(píng)價(jià),針刺組與藥物組在療后4周的HAMD評(píng)分組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),針刺組在隨訪時(shí)的HAMD評(píng)分顯著優(yōu)于藥物組。針刺組與藥物組隨訪時(shí)與治療8周后其HAMD量表評(píng)分均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但針刺組隨訪時(shí)的HAMD分?jǐn)?shù)優(yōu)于8周時(shí),藥物組隨訪時(shí)的HAMD分?jǐn)?shù)差于8周后的分?jǐn)?shù)。因此,針刺組的療效的持續(xù)性優(yōu)于藥物組。11.兩組不良事件發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),針刺組不良事件率顯著低于藥物組。12. HAMD量表及7大因子與中醫(yī)辨證簡(jiǎn)表存在一定相關(guān)性。[結(jié)論]1.在真實(shí)的臨床環(huán)境下,針刺治療抑郁癥療效優(yōu)于西藥治療,可以提高抑郁癥治療的痊愈率、臨床控制率、顯效率和有效率等。2.針刺治療對(duì)焦慮/軀體化因子、體重因子、絕望因子、認(rèn)識(shí)障礙因子、阻滯因子、睡眠因子和日夜變化因子均有顯著改善,且在焦慮/軀體化因子、睡眠因子、體重因子、絕望因子、和日夜變化因子方面的改善顯著優(yōu)于藥物治療。3.針刺治療抑郁癥對(duì)改善患者的中醫(yī)癥狀方面,效果顯著優(yōu)于藥物治療。4.針刺可以改善抑郁癥患者對(duì)自我結(jié)局的評(píng)價(jià),提高患者的心理能力和主觀感受度。5. HAMD量表及7大因子與中醫(yī)辨證簡(jiǎn)表存在一定相關(guān)性,不同的醫(yī)學(xué)系統(tǒng),其評(píng)價(jià)體系各有特點(diǎn),可取長(zhǎng)補(bǔ)短。6.用真實(shí)世界研究方法進(jìn)行針刺抗抑郁的臨床研究,在針刺治療抑郁癥臨床療效確切的基礎(chǔ)上,進(jìn)一步證實(shí)了其顯著的臨床效果。
第一部分文獻(xiàn)綜述
綜述一抑郁癥的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展
1.抑郁癥的診斷及流行病學(xué)現(xiàn)狀
抑郁癥（Major depression, MD)抑郁癥是指以情緒低落、思維遲緩并伴有興趣減低、主動(dòng)性下降等精神運(yùn)動(dòng)性遲滯癥狀為主要表現(xiàn)的一類心境障礙綜合癥。它明顯減低日常工作和生活的能力⑴，在世界疾病負(fù)擔(dān)重位列第四。據(jù)世界疾病負(fù)擔(dān)研究顯示，預(yù)計(jì)到2020年，抑郁癥將位列世界疾病負(fù)擔(dān)的第二位[2]，給發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家都造成了巨大的健康、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。預(yù)計(jì)到2030年，在高收入國(guó)家，其所造成的疾病負(fù)擔(dān)將位列第一[3]。抑郁癥的流行率約占3.3-21.4%[4]，使得抑郁癥成為了全球關(guān)注的主要疾患之一[5]。抑郁癥為青年、老年人中最常見(jiàn)的一類精神疾患，據(jù)2012年WHO( the World HealthOrganization)報(bào)道，全世界約3.5億人患有抑郁癥，約占總?cè)丝诘?0%。新型抗抑郁藥對(duì)于抑郁癥的治療近來(lái)存在質(zhì)疑[6]，病人開始關(guān)注對(duì)于過(guò)度依賴抗抑郁藥物的情況并開始熱衷于接受抑郁癥的非藥物治療1"^。
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2.抑郁癥致病因素及發(fā)病機(jī)制
2.1遺傳因素
目前研究證明，抑郁癥具有一定的家族遺傳性。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的一級(jí)親屬中抑郁癥的發(fā)生率較無(wú)抑郁癥家屬高2-6倍，另外，父母中若有一方患雙相障礙，則子女精神情感疾病的發(fā)病幾率為25%，若父母雙方均患病，則子女發(fā)病率為50%以上。研究顯示[8],異卵雙生子的情感性精神疾病的發(fā)病一致性大約是11%，同卵雙生子抑郁癥發(fā)病一致性約為37%。
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綜述二針刺治療抑郁癥進(jìn)展
有研究通過(guò)對(duì)1995-2004年P(guān)ubMed針刺臨床文獻(xiàn)的研究，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)類的疾病所占比重最高，為26%,并呈上升趨勢(shì)。10年中神經(jīng)系統(tǒng)疾病占到年度最高比重的情況出現(xiàn)5次⑴。在CBM數(shù)據(jù)體現(xiàn)出的當(dāng)代國(guó)內(nèi)針刺臨床病種分型及構(gòu)成中，神經(jīng)系統(tǒng)疾病屬于明顯優(yōu)勢(shì)型病種[2]。隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)為國(guó)內(nèi)目前針刺臨床研究的主要方法，隨著循證醫(yī)學(xué)的介入及證據(jù)等級(jí)的規(guī)定，國(guó)內(nèi)多中心、大樣本的針刺治療抑郁癥臨床研究越來(lái)越多。
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1單純針刺
主要包括電針和手針治療。電針治療抑郁癥巳被眾多臨床和基礎(chǔ)研究證實(shí)有確切療效[7]。
董子平等m應(yīng)用電針治療抑郁癥101例，其中輕度患者27例，中度33例，重度41例。取穴為百會(huì)、印堂，通以電針，六周為一疔程。依據(jù)疔效標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果顯示：重度有效率73.2%,中度有效率84.8%，輕度有效率88.9%，101例有效率81.2%，有效82例中，復(fù)發(fā)10例，復(fù)發(fā)率12.2%。
史榕轉(zhuǎn)等[9]采用針刺配合心理療法治療抑郁癥36例，取穴百會(huì)、印堂、四神聰、內(nèi)關(guān)、三陰交，隨證配穴，留針30~60分鐘，并配合心理暗示，10次為一個(gè)療程，一個(gè)療程后休息3天，連續(xù)觀察3個(gè)療程，結(jié)果治愈10例,好轉(zhuǎn)19例，無(wú)效7例，有效率80.9%。
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第二部分前言
1研究背景、目的及意義
當(dāng)今社會(huì)高速生長(zhǎng)，精力生理題目、身心疾病備受存眷，成為研究熱門。新型抗煩悶藥物對(duì)付煩悶癥的治療邇來(lái)頗受質(zhì)疑[1]，人們開始存眷過(guò)分依賴藥物的環(huán)境并開始熱衷于擔(dān)當(dāng)非藥物治療[2]。天然療法具有作用明顯、毒副作用小等上風(fēng)。我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)治療身心疾病有著奇特上風(fēng)，對(duì)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的探索和承繼巳經(jīng)成為天下課題。中醫(yī)針灸治療疾病與西醫(yī)尺度化的研究要領(lǐng)有所差別，現(xiàn)在中醫(yī)臨床試驗(yàn)研究處于生長(zhǎng)階段，然而中醫(yī)臨床試驗(yàn)和西醫(yī)臨床試驗(yàn)研究相比，起步較晚，研究要領(lǐng)不敷體系、成熟。中醫(yī)針灸為我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的一個(gè)緊張分支，是中華民族的魂寶，怎樣科學(xué)有用地證明中醫(yī)針炎的臨床有用性，怎樣計(jì)劃科學(xué)公道的臨床試驗(yàn)研究要領(lǐng)，對(duì)故國(guó)醫(yī)學(xué)的生長(zhǎng)至關(guān)緊張。
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2臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)
2.1臨床試驗(yàn)方法選擇依據(jù)
針刺治療疾病的臨床試驗(yàn)方法學(xué)問(wèn)題一直處于不斷發(fā)展和突破中，RCT為眾多方法中的主流和權(quán)威，然而完全隨機(jī)、對(duì)照、盲法等的標(biāo)準(zhǔn)化設(shè)計(jì)，與中醫(yī)整體觀念、因人而異、辨證論治等特點(diǎn)不能完全匹配甚至有所矛盾，隨著循證醫(yī)學(xué)的介入和對(duì)證據(jù)等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定，對(duì)于中醫(yī)臨床研究的療效評(píng)價(jià)也帶來(lái)了巨大的沖擊。關(guān)于中醫(yī)臨床療效的方法學(xué)設(shè)計(jì)目前在群體層次的評(píng)價(jià)巳經(jīng)運(yùn)用廣泛，且多中心、隨機(jī)化、大樣本量的臨床試驗(yàn)數(shù)量越來(lái)越多，但是被學(xué)術(shù)界接受和認(rèn)可的高質(zhì)量研究依然較少。真實(shí)世界研究的主要特點(diǎn)是大樣本量、盡量覆蓋較為全面的人群，以期貼近真實(shí)世界、真實(shí)生活，目前巳有為數(shù)不多的國(guó)家開展真實(shí)世界研究，其樣本量的計(jì)算目前還沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)定。對(duì)于分組和干預(yù)措施，真實(shí)世界研究強(qiáng)調(diào)按照患者意愿和病情實(shí)際情況分組，沒(méi)有強(qiáng)調(diào)隨機(jī)。對(duì)于結(jié)局的評(píng)價(jià)，更注重全面性、長(zhǎng)期性的綜合評(píng)估，盡量采集全面的立體化數(shù)據(jù)，注重外部有效性，研究結(jié)論的外推性。
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第三部分 電針治療抑郁癥臨床試驗(yàn)研究 ........34-43
1 研究目的 .............34
2 研究對(duì)象 ...............34-36
3 試驗(yàn)方案 ............36-37
4 干預(yù)措施 .............37-38
5 結(jié)局評(píng)價(jià) .............38-39
6 質(zhì)量和安全性控制 ...................39-40
7 提高受試者依從性的措施 ..........40
8 倫理學(xué)審核................ 40
9 數(shù)據(jù)處理 ..............40-41
10 技術(shù)路線圖............... 41-42
11 試驗(yàn)觀察流程圖 ...............42-43
第四部分 臨床試驗(yàn)研究結(jié)果 .................43-64
1 一般資料 .............43-44
1.1 基線資料描述統(tǒng)計(jì) .................43-44
1.2 基線水平比較 .............44
2HAMD-24評(píng)價(jià)結(jié)果 ................44-54
2.1 HAMD減分率和總有效率比較.............. 44-45
2.2 電針組和西藥組治療前后HAMD-24總評(píng)分比較................ 45
2.3 電針組和西藥組HAMD-24總評(píng)分的一般線性模型(GLM)分析 .................45-46
2.4 電針組和西藥組HAMD-24七大因子評(píng)分治療不同時(shí)間點(diǎn)的一般線性模型(GLM)分析 .........46-54
3 電針組與藥物組兩組之間臨床總體印象量表(CGI)評(píng)分比較 ............54
4 SF-36健康調(diào)查簡(jiǎn)表研究結(jié)果 ...............54-60
4.1 治療前后電針組和西藥組生存質(zhì)量總評(píng)分 ................54-55
4.2 電針組和西藥組患者治療不同時(shí)間點(diǎn)生存質(zhì)量分析............. 55-56
4.3 電針組和西藥組治療前后八個(gè)領(lǐng)域得分對(duì)比............. 56-60
5 生活事件量表測(cè)評(píng)結(jié)果 .................60-61
5.1 抑郁癥患者生活事件刺激量分布狀況 ...................60-61
5.2 HAMD-24得分與生活事件刺激量相關(guān)性分析............ 61
6 治療前后生活質(zhì)量改善相關(guān)因素分析 ............61-63
7 不良事件、依從性統(tǒng)計(jì)............ 63-64
第五部分 討論
1電針和西藥對(duì)于抑郁癥治療的有效性分析
1.1 HAMD總評(píng)分對(duì)療效的判斷分析
有研究⑴對(duì)1979-2012年發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，全面搜集針刺治療抑郁癥的高質(zhì)量臨床證據(jù)，共納入14項(xiàng)臨床研究，進(jìn)過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析對(duì)獲得的臨床證據(jù)采用層次分析法建構(gòu)模型和矩陣，篩選最優(yōu)針刺干預(yù)方式。研究結(jié)果表明：基于現(xiàn)階段臨床證據(jù)，針刺治療輕中度抑郁癥應(yīng)以電針配合SSRIs干預(yù)6周為最優(yōu)干預(yù)方式，可顯著提高臨床控制率和臨床總有效率。
本研究結(jié)果顯示，電針和西藥治療抑郁癥減分率無(wú)顯著性差異，而臨床痊愈率上，.電針組高于西藥組。五十年前，Max Hamilton發(fā)布了漢密爾頓抑郁量表，用于評(píng)價(jià)抑郁嚴(yán)重程度以及治療過(guò)程中的癥狀改善程度，該量表的目的并非用于抑郁癥的診斷，它提供了一種切中要害的簡(jiǎn)單且可重復(fù)的結(jié)構(gòu)化訪談模式，臨床上HAMD減分率作為抑郁癥治療有效性判斷的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，HAMD —個(gè)較顯著的缺陷在于，患者或許可因?yàn)椴糠职Y狀的改善而使得HAMD得分降低，然而這些癥狀并非抑郁癥患者的核心癥狀，諸如其中關(guān)于睡眠的三個(gè)條目，抑郁癥的核心癥狀一一心境低落、偷快感覺(jué)缺失及遲滯這幾個(gè)條目的得分應(yīng)該在HAMD量表中有所突出[2]。
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結(jié)論
1.經(jīng)過(guò)8周的干預(yù)治療后，電針和5-HT類抗抑郁藥對(duì)于抑郁癥的治療均有效，效果無(wú)明顯差異。
2.經(jīng)過(guò)8周的干預(yù)治療后，電針和藥物對(duì)于認(rèn)知障礙因子、日夜變化因子、遲緩因子、睡眠障礙因子治療前后均有顯著療效，且電針和藥物治療無(wú)顯著性差異。電針對(duì)于抑郁癥患者焦慮/軀體化的改善程度好于西藥且遠(yuǎn)期療效更好，對(duì)于軀體癥狀重的患者，考慮電針治療，
3.電針和抗抑郁藥均能提高抑郁癥患者生存質(zhì)量，其中電針在軀體疼痛方面改善較抗抑郁藥物顯著，抗抑郁藥在生理機(jī)能的改善效果較電針治療顯著。
4.抑郁癥患者生活事件評(píng)分與抑郁程度相關(guān)性不明顯，單純通過(guò)生活事件刺激量來(lái)判斷抑郁程度依據(jù)不足。
5.電針和西藥對(duì)HAMD不同因子團(tuán)的改善程度與生活質(zhì)量的改善程度存在不同程度的相關(guān)性，電針和西藥作為兩種不同的干預(yù)措施，其對(duì)抑郁程度的改善情況與對(duì)生活質(zhì)量的改善情況有所不同，其間的關(guān)聯(lián)性也不一樣。
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