發(fā)布時(shí)間：2018-01-05 11:25

  本文關(guān)鍵詞：Bre通過增強(qiáng)p53蛋白的泛素化降解促進(jìn)成骨分化　出處：《暨南大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

  更多相關(guān)文章： 成骨分化 Bre p53 Mdm2 mbMSCs MC3T3-E1 泛素化 基因敲除

【摘要】：研究背景:Bre是一種進(jìn)化上高度保守的蛋白,現(xiàn)有報(bào)道主要集中于其抵抗細(xì)胞凋亡和促進(jìn)DNA損傷修復(fù)方面。Bre在干細(xì)胞成骨分化方向雖有報(bào)道,但均只停留在現(xiàn)象層面沒有涉及具體分子機(jī)制。大量研究顯示p53在成骨分化過程中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用,但目前對(duì)于成骨分化過程中調(diào)控p53的分子機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。研究結(jié)果:本論文發(fā)現(xiàn)Bre蛋白在小鼠骨組織高表達(dá)且在干細(xì)胞成骨分化過程中顯著上調(diào)。通過沉默及過表Bre和裸鼠皮下成骨實(shí)驗(yàn)證實(shí)Bre可促進(jìn)成骨分化。沉默Bre導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)p53蛋白水平的上升進(jìn)而阻礙成骨分化,而沉默或抑制p53均可逆轉(zhuǎn)此成骨分化障礙現(xiàn)象,機(jī)制研究表明Bre可通過直接同p53相互作用促進(jìn)Mdm2對(duì)p53的泛素化修飾與降解。對(duì)Bre啟動(dòng)子的分析及雙熒光素報(bào)告系統(tǒng)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)Nur77可以啟動(dòng)Bre基因的表達(dá)。通過構(gòu)建Bre基因敲除小鼠并對(duì)其骨組織進(jìn)行microCT分析發(fā)現(xiàn)敲除Bre不會(huì)影響小鼠生長早期的骨發(fā)育,但對(duì)于生長晚期骨代謝是否產(chǎn)生影響尚待實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。結(jié)論與意義:本論文通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)首次發(fā)現(xiàn)Bre促進(jìn)成骨分化的新功能并揭示了其通過同p53蛋白直接相互作用進(jìn)而促進(jìn)Mdm2介導(dǎo)的p53泛素化修飾與降解的新分子機(jī)制。本論文的研究拓展了對(duì)Bre功能及p53調(diào)控通路的認(rèn)識(shí),為靶向Bre及p53相關(guān)通路進(jìn)而治療骨代謝相關(guān)疾病提供了新思路。
[Abstract]:Background: Bre is an evolutionarily highly conserved protein. The existing reports mainly focus on its resistance to apoptosis and promoting the repair of DNA damage. It has been reported that Bre is in the direction of osteogenic differentiation of stem cells. However, all of them remain at the phenomenon level and do not involve specific molecular mechanisms. A large number of studies have shown that p53 plays an important role in the regulation of osteogenic differentiation. However, the molecular mechanism of p53 regulation during osteogenic differentiation needs further study. In this study, we found that Bre protein was overexpressed in bone tissue of mice and up-regulated during osteogenic differentiation of stem cells. It was proved that Bre could promote osteogenic differentiation by silencing and epidermal Bre and subcutaneous osteogenesis in nude mice. Bre induces an increase in the level of p53 protein in cells, which hinders osteogenic differentiation. Silencing or inhibiting p53 could reverse this phenomenon of osteogenic differentiation. The mechanism study shows that Bre can promote the ubiquification modification and degradation of p53 by Mdm2 through direct interaction with p53. The analysis of Bre promoter and the identification of Nur77 by double fluorescein reporting system. Through the construction of Bre gene knockout mice and microCT analysis of its bone tissue, it was found that knockout Bre did not affect the early bone development of mice. However, the effect on bone metabolism in the late stage of growth remains to be verified. Conclusion and significance:. In this paper, we first discovered the new function of Bre in promoting osteogenic differentiation through in vitro and in vivo experiments, and revealed that Bre promoted the modification and degradation of p53 ubiquitin mediated by Mdm2 through direct interaction with p53 protein. Molecular mechanism. The study in this paper has expanded the understanding of Bre function and p53 regulatory pathway. It provides a new idea for the treatment of bone metabolism related diseases by targeting Bre and p53 related pathways.
【學(xué)位授予單位】：暨南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R68

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本文編號(hào)：1382927