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人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞干預(yù)衰老相關(guān)認(rèn)知功能下降的作用及機(jī)制研究

發(fā)布時間:2018-01-05 16:03

  本文關(guān)鍵詞:人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞干預(yù)衰老相關(guān)認(rèn)知功能下降的作用及機(jī)制研究 出處:《中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院》2017年博士論文 論文類型:學(xué)位論文


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【摘要】:衰老是一種多因素、多器官參與的綜合性現(xiàn)象。當(dāng)個體成熟并隨著年齡增長,機(jī)體在形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理功能等方面會出現(xiàn)一系列的退行性變化,而腦是受衰老影響最大的器官之一[1,2]。腦衰老分為生理性變化與病理性變化,前者引起的認(rèn)知能力減退的現(xiàn)象被定義為衰老性認(rèn)知(Cognitive aging)[3,4],其并不被認(rèn)為是疾病狀態(tài),后者與阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生有關(guān)。腦衰老在早期表現(xiàn)為與年齡和教育程度相對的學(xué)習(xí)記憶能力或者其它腦功能的減退,并且逐漸發(fā)展為學(xué)習(xí)記憶能力下降、執(zhí)行功能障礙和行為改變等全面性癡呆[5]。生理性腦衰老沒有發(fā)生大量神經(jīng)元凋亡的現(xiàn)象[3,6],主要表現(xiàn)樹突棘密度的降低,突觸數(shù)量的減少,突觸后膜致密物PSD(Post-synaptic density)的變薄,突觸可塑性以及神經(jīng)發(fā)生能力的下降,這些被當(dāng)作是衰老時學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知能力下降的重要原因[7-11]。阿爾茨海默病(AD)是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病,以進(jìn)行性記憶力減退和獲得性知識喪失、直至完全喪失日常生活活動能力為特征;其兩大病理特征是Aβ沉積形成老年斑(Senile plaque,SP)和Tau蛋白纏結(jié)形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)(Neurofibrillary tangles,NFTs),另外還有神經(jīng)退行性疾病的共有特征,即大量神經(jīng)元的凋亡[12]。國際阿爾茨海默病協(xié)會(Alzheimer's Disease International,ADI)2016年公布的數(shù)據(jù),隨著人類壽命的延長,與衰老相關(guān)的認(rèn)知功能障礙的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢[13]。腦衰老伴隨衰老性認(rèn)知等多種改變,會引起老人生活質(zhì)量的下降,帶來巨大的家庭、社會負(fù)擔(dān);甚至進(jìn)展為AD在內(nèi)的多種神經(jīng)退行性疾病,帶來更為嚴(yán)重的后果,成為嚴(yán)重的社會和醫(yī)療衛(wèi)生問題。目前,對衰老相關(guān)認(rèn)知功能障礙的治療以緩解相關(guān)癥狀的藥物、認(rèn)知訓(xùn)練、健康的生活方式和飲食療法為主[14],但干預(yù)治療效果均十分有限。腦的衰老會引起大腦內(nèi)微環(huán)境的改變,進(jìn)而抑制神經(jīng)發(fā)生能力,破壞神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)原有平衡,引起記憶力下降等一系列功能改變[15,16]。近期的研究表明,通過年輕血液的循環(huán)灌注可有效改善年老實(shí)驗(yàn)動物骨骼肌、肝臟、脊髓和腦等多種組織器官內(nèi)干細(xì)胞[17,18]的功能狀態(tài),推測年輕個體來源的血液可能通過某些“年輕”活性因子發(fā)揮作用,通過系統(tǒng)性調(diào)節(jié),從而延緩和逆轉(zhuǎn)年老個體的衰老相關(guān)病變。盡管這種說法仍有待進(jìn)一步考證,但這提示我們,可以利用某些“年輕”因子的干預(yù),通過系統(tǒng)性調(diào)節(jié)衰老個體的神經(jīng)系統(tǒng),同時激活內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞,有可能成為有效改善和逆轉(zhuǎn)腦衰老帶來的認(rèn)知性障礙的新策略。有研究表明,通過間充質(zhì)干細(xì)胞(Mesenchymal stem cells,MSCs)移植可以有效的修復(fù)骨、心臟、肺臟等多種組織器官[19-21]。間充質(zhì)干細(xì)胞發(fā)揮其治療作用的方式包括分化替代和通過強(qiáng)大的分泌作用發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)、改善微環(huán)境、促血管新生、抑制凋亡、營養(yǎng)支持等[22,23]。而在眾多間充質(zhì)干細(xì)胞中,人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(Human umbilical cord mesenchymal stem cells,hUC-MSCs)作為醫(yī)療廢棄物,更加容易獲取、無論理學(xué)爭議,更重要的是其免疫原性更低、處于更早的生命周期、易分離純化[24],這些使它成為臨床細(xì)胞治療更理想的種子細(xì)胞[25]。在此基礎(chǔ)上,我們提出假設(shè):hUC-MSCs作為“年輕”干細(xì)胞,在特定條件下能夠分泌大量具有多重功能的細(xì)胞調(diào)節(jié)因子等活性物質(zhì),通過系統(tǒng)性調(diào)節(jié),可能對改善衰老大腦的生理或病例狀態(tài)具有重要的作用。為了驗(yàn)證我們提出的假說,將分為兩個部分開展相關(guān)作用和機(jī)制的探索——hUC-MSCs干預(yù)衰老性認(rèn)知的作用及其機(jī)制,以及hUC-MSCs治療阿爾茨海默病的作用及其機(jī)制。我們分別選用D-半乳糖(D-galactose)致衰老小鼠作為研究衰老性認(rèn)知的模型,SAMP8小鼠(Senescence-accelerated mouse/prone 8)作為研究阿爾茨海默病的模型。研究表明,小鼠等嚙齒類動物長期皮下注射高劑量D-半乳糖,會引起機(jī)體代謝紊亂,進(jìn)而加速其臟器尤其是腦的退行性變化,類似于自然衰老的表現(xiàn)[26],主要體現(xiàn)在細(xì)胞轉(zhuǎn)錄水平降低[27]和海馬區(qū)神經(jīng)再生障礙[28-30]等衰老改變。所以,在本研究中,我們選擇D-半乳糖致衰老小鼠模型作為研究衰老性認(rèn)知的動物模型。另外,SAMP8小鼠顯示了許多阿爾茨海默病所具有的特性,如行為紊亂、記憶力下降、β淀粉樣蛋白沉積和tau蛋白磷酸化等,它以早期發(fā)生快速老化且伴隨顯著的學(xué)習(xí)記憶能力障礙為特征,且隨增齡而加重[31-33]。SAMP8是自然篩選得到的疾病模型,它的發(fā)育和成長,更加符合自然狀態(tài)下,從腦衰老進(jìn)展為阿爾茨海默病的過程。因此,在本研究中,我們選擇SAMP8小鼠作為研究阿爾茨海默病的動物模型。由于MSCs直徑大、粘附力強(qiáng)的原因,在小鼠等多個物種上靜脈注射MSCs會引起不同程度肺不張和肺栓塞[34,35]。而有研究稱,通過腹腔注射間充質(zhì)干細(xì)胞可以改善小鼠肌肉狀態(tài)、延長小鼠壽命[36]和改善小鼠腦白質(zhì)營養(yǎng)不良[37]。這為我們選擇腹腔移植的方式,來研究hUC-MSCs是否可以通過分泌途徑改善衰老模型鼠和AD模型鼠的認(rèn)知能力提供了依據(jù)。我們知道,在人類和小鼠的衰老過程中,大腦海馬極易受損,主要表現(xiàn)為神經(jīng)發(fā)生能力下降、突觸可塑性相關(guān)基因下調(diào)表達(dá)、新生神經(jīng)元減少、樹突棘密度降低,并帶來相應(yīng)的突觸可塑性降低和認(rèn)知功能下降[38,39]。所以,以上指標(biāo)是我們評判hUC-MSCs干預(yù)衰老相關(guān)認(rèn)知功能障礙的主要指標(biāo)。另外,海馬區(qū)是調(diào)節(jié)情景記憶和空間記憶的主要腦區(qū)[40],在認(rèn)知功能的評價上我們采用了評價空間學(xué)習(xí)記憶能力和情景記憶的相關(guān)行為學(xué)實(shí)驗(yàn):Morris水迷宮、Y迷宮、新物體識別、穿梭箱和條件恐懼實(shí)驗(yàn)等。首先,在衰老性認(rèn)知模型鼠的實(shí)驗(yàn)中,我們發(fā)現(xiàn)在建模后,模型鼠發(fā)生了一系列的腦衰老特征的改變:空間學(xué)習(xí)記憶功能的下降;CA1(Cornu ammonis 1,安蒙氏角1)突觸可塑性下降,CA1區(qū)錐體神經(jīng)元的樹突棘密度明顯降低;超微結(jié)構(gòu)顯示,在海馬CA1和DG(Dentate gyrus,齒狀回),興奮性突觸的突觸后膜致密物變薄,神經(jīng)元的微絲微管排列紊亂,髓鞘水腫分解,線粒體結(jié)構(gòu)破壞;海馬體內(nèi),興奮性突觸后膜致密物的主要成分PSD-95表達(dá)下降。hUC-MSCs移植后,上述腦衰老的特征得到了明顯的改善。同時,hUC-MSCs能夠通過激活模型鼠大腦中內(nèi)源性神經(jīng)干/祖細(xì)胞,從而促進(jìn)了大腦的神經(jīng)發(fā)生。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),移植的hUC-MSCs能夠通過激活模型鼠大腦海馬內(nèi)ERK-CREB途徑,從而發(fā)揮其干預(yù)作用。其次,在AD模型鼠實(shí)驗(yàn)中,hUC-MSCs改善了包括對環(huán)境適應(yīng)能力、探索活力、條件記憶能力、對已知事物的記憶識別能力和空間定位的能力在內(nèi)的認(rèn)知能力。并且,hUC-MSCs治療小鼠的海馬和皮層內(nèi),包括P-tau(S396)、GSK-3β、BACE1、APP在內(nèi)的AD相關(guān)蛋白的表達(dá)量得到下調(diào),且其皮層和海馬內(nèi)神經(jīng)干細(xì)胞標(biāo)志Nestin表達(dá)量上調(diào)。進(jìn)一步,通過高通量篩選、生物信息學(xué)分析和多個AD細(xì)胞模型,篩選出關(guān)鍵的作用因子HGF,并且在AD模型鼠上確認(rèn)了HGF的治療作用。通過體外模型證實(shí),hUC-MSCs能夠通過HGF/c-Met系統(tǒng)介導(dǎo),激活A(yù)KT通路,進(jìn)一步抑制GSK-3β的活性,從而下調(diào)Tau蛋白的磷酸化水平,最終修復(fù)受損的神經(jīng)細(xì)胞。綜上,兩部分結(jié)果表明,一方面hUC-MSCs能夠通過分泌途徑在生理性腦衰老方面進(jìn)行系統(tǒng)性的干預(yù)和改善衰老小鼠腦衰老性特征;另一方面,針對病理性腦衰老的典型疾病狀態(tài)阿爾茨海默病,hUC-MSCs能夠明顯改善AD模型鼠的病理特征,并且增強(qiáng)其突觸可塑性、提高其認(rèn)知功能,其分泌因子HGF發(fā)揮了關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。我們的研究為hUC-MSCs改善和逆轉(zhuǎn)腦衰老引起的認(rèn)知能力下降提供了新的理論依據(jù)和干預(yù)新策略。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級別】:博士
【學(xué)位授予年份】:2017
【分類號】:R339.38

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