發(fā)布時(shí)間：2018-01-07 06:15

  本文關(guān)鍵詞：移植過表達(dá)Aire的骨髓DCs對1型糖尿病的預(yù)防作用研究　出處：《吉林大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

  更多相關(guān)文章： Aire 骨髓樹突狀細(xì)胞 1型糖尿病 免疫耐受

【摘要】：Aire(Autoimmune regulator)是一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子,主要通過調(diào)節(jié)胸腺髓質(zhì)上皮細(xì)胞(Medullary thymic epithelial cells,m TECs)中組織限制性抗原(Tissue restricted antigens,TRAs)的異位表達(dá)參與胸腺陰性選擇,維持免疫耐受。Aire在樹突狀細(xì)胞(Dendritic cells,DCs)中也有表達(dá)。DCs是一種專職的抗原提呈細(xì)胞,參與免疫應(yīng)答和免疫耐受過程,在維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。建立有效的免疫耐受誘導(dǎo)方式將為自身免疫病的防治提供重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。因此我們設(shè)想,能否以Aire維持中樞免疫耐受的機(jī)制為理論依據(jù),以DCs作為工具,探索出誘導(dǎo)免疫耐受的合理、有效的方法,應(yīng)用到自身免疫病的治療中?為此,我們先構(gòu)建Aire過表達(dá)的骨髓DCs(Bone marrow dendritic cells,BMDCs),體外觀察Aire對BMDCs耐受狀態(tài)的影響;再移植過表達(dá)Aire的BMDCs到自身免疫性糖尿病模型鼠中觀察其對疾病發(fā)生的影響,并初步探討Aire-BMDCs誘導(dǎo)機(jī)體耐受的機(jī)制。一、Aire對BMDCs耐受狀態(tài)的影響建立Aire過表達(dá)BMDCs細(xì)胞模型(Aire-BMDCs),觀察Aire對BMDCs耐受狀態(tài)的影響。結(jié)果顯示Aire維持BMDCs中共刺激分子及MHC-II低水平表達(dá),上調(diào)TRAs的表達(dá),Aire通過BMDCs促使na?ve CD4+T細(xì)胞向Treg和Th2分化,抑制其向Th1、Th17和Tfh分化。結(jié)果表明Aire可能通過維持BMDCs未成熟狀態(tài)、促進(jìn)TRAs的表達(dá)和影響CD4+T細(xì)胞亞群分化來誘導(dǎo)免疫耐受。二、移植過表達(dá)Aire的BMDCs對1型糖尿病的影響將Aire-BMDCs分別移植至非肥胖型糖尿病鼠(NOD)和鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的1型糖尿病模型鼠(STZ-T1D),觀察其對發(fā)病的影響并初步探討其作用機(jī)制。結(jié)果顯示移植Aire-BMDCs預(yù)防NOD小鼠T1D的發(fā)生,延遲STZ-T1D小鼠發(fā)病,其作用機(jī)制可能是誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞耐受。本研究證實(shí),移植過表達(dá)Aire的BMDCs是一種有效的誘導(dǎo)免疫耐受的方式。為自身免疫病的防治提供新思路,新方法。
[Abstract]:Aire(Autoimmune regulator is a transcriptional regulator. Medullary thymic epithelial cells was mainly regulated by thymus medullary epithelial cells. The heterotopic expression of tissue restricted antigens in m TECs is involved in thymus negative selection. Maintenance of immune tolerance. Aire is also expressed in dendritic cells (DCs). DCs are specialized antigen presenting cells. Participate in the immune response and immune tolerance process. To establish an effective immune tolerance induction mode will provide important clinical application value for the prevention and treatment of autoimmune disease. Can Aire maintain the mechanism of central immune tolerance as the theoretical basis, using DCs as a tool to explore a reasonable and effective method for inducing immune tolerance, which can be applied to the treatment of autoimmune diseases? Therefore, we first constructed bone marrow DCs(Bone marrow dendritic cells with Aire overexpression. The effects of Aire on BMDCs tolerance were observed in vitro. Then the BMDCs expressing Aire was transplanted into autoimmune diabetic mice to observe its effect on the pathogenesis of the disease and to explore the mechanism of tolerance induced by Aire-BMDCs. 1. The effect of Aire on BMDCs tolerance was used to establish Aire overexpression BMDCs cell model (Aire-BMDCs). The effect of Aire on BMDCs tolerance was observed. The results showed that Aire maintained low expression of BMDCs costimulatory molecules and MHC-II and up-regulated the expression of TRAs. Aire drives nag through BMDCs? Ve CD4 T cells differentiated into Treg and Th2 and inhibited the differentiation of ve CD4 T cells into Th1 Th17 and Tfh. The results suggested that Aire might maintain immature BMDCs. Promote the expression of TRAs and influence the differentiation of CD4 T cell subsets to induce immune tolerance. 2. Effects of transplantation of BMDCs expressing Aire on type 1 diabetes mellitus Aire-BMDCs was transplanted into non-obese diabetic mice respectively. And STZ-T1D induced by streptozotocin (STZ-T1D). The results showed that transplantation of Aire-BMDCs prevented the occurrence of T1D in NOD mice and delayed the onset of T1D in STZ-T1D mice. The mechanism may be to induce CD4 T cell tolerance. Transplantation of BMDCs expressing Aire is an effective way to induce immune tolerance, which provides new ideas and methods for the prevention and treatment of autoimmune diseases.
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R392

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本文編號：1391326