發(fā)布時(shí)間：2018-01-07 12:01

  本文關(guān)鍵詞：STAT4正向調(diào)控抗病毒天然免疫反應(yīng)及其作用機(jī)制研究　出處：《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：RIG-Ⅰ(Retinoidacid-induciblegeneⅠ)樣受體(RLRs),是機(jī)體重要的識別 RNA病毒的天然識別受體,包括RIG-Ⅰ和MDA5。其在識別RNA病毒的核酸之后,可通過形成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo),促進(jìn)Ⅰ型干擾素以及炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生,從而發(fā)揮抗病毒效應(yīng)。因此,RLR信號通路的有效調(diào)控一直是抗病毒天然免疫應(yīng)答研究的熱點(diǎn)。作為RLR信號通路的啟動(dòng)者,RIG-Ⅰ已經(jīng)有大量的研究并揭示了其在RNA病毒感染時(shí)表達(dá)調(diào)控或者其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制。我們的研究發(fā)現(xiàn)在抗病毒天然免疫應(yīng)答中,STAT(The signal transducer and activator of transcription)家族分子STAT4可以促進(jìn)RIG-Ⅰ誘導(dǎo)的IFN-β產(chǎn)生。當(dāng)RNA病毒VSV或者SeV感染巨噬細(xì)胞時(shí),干擾STAT4會(huì)抑制IFN-β以及炎癥細(xì)胞因子IL-6和TNFα的產(chǎn)生,而當(dāng)DNA病毒HSV-1感染巨噬細(xì)胞或者利用LPS、poly(I:C)刺激巨噬細(xì)胞時(shí),則沒有觀察到此效應(yīng)。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),過表達(dá)STAT4可以在RIG-Ⅰ層面增強(qiáng)IFN-β啟動(dòng)子、Ⅰ型干擾素應(yīng)答元件ISRE(IFN-stimulated responseelement)啟動(dòng)子以及NF-κB啟動(dòng)子報(bào)告基因的活性。同時(shí)信號通路結(jié)果也證實(shí)干擾STAT4可以促進(jìn)RIG-Ⅰ的降解。STAT4作為轉(zhuǎn)錄因子,通�？杀涣姿峄�激活,并發(fā)生核轉(zhuǎn)位,促進(jìn)相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄,Tyr693磷酸化是STAT4典型激活及核轉(zhuǎn)位的必要條件。我們的結(jié)果發(fā)現(xiàn),在RNA病毒感染巨噬細(xì)胞的過程中,STAT4一直定位于細(xì)胞漿,且無Tyr693磷酸化發(fā)生。機(jī)制研究證實(shí),胞漿STAT4通過與E3泛素連接酶CHIP相互作用,從而阻斷CHIP與RIG-Ⅰ的結(jié)合,進(jìn)而阻止CHIP通過K48位多聚泛素化介導(dǎo)RIG-Ⅰ的蛋白酶體降解,繼而維持了 RIG-Ⅰ蛋白質(zhì)水平、促進(jìn)了 RIG-Ⅰ誘導(dǎo)的IFN-β產(chǎn)生。綜上所述,我們的研究揭示了 RIG-Ⅰ信號翻譯后調(diào)控的一種新方式,并確定了定位于巨噬細(xì)胞胞漿的STAT4在抗病毒天然免疫應(yīng)答中發(fā)揮的一種正向調(diào)控的新型功能。
[Abstract]:RIG- 鈪，

本文編號：1392444