發(fā)布時間：2018-01-12 07:33

  本文關鍵詞：第一部分：外科手術治療胸腺瘤的遠期療效和預后因素分析 第二部分：食管鱗癌循環(huán)腫瘤細胞檢測和基于Oncomine數據庫組織測序研究　出處：《北京協(xié)和醫(yī)學院》2017年博士論文　論文類型：學位論文

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【摘要】：目的胸腺瘤是一種少見的上皮性腫瘤。由于其發(fā)病率低、病情發(fā)展緩慢,有關胸腺瘤長期生存結果和可能預后因素的資料十分有限。至今,仍然缺乏被廣泛認可的關于胸腺瘤治療的最佳策略。本研究旨在通過大樣本和長期隨訪,探討原發(fā)性胸腺瘤和首次經外科完整切除術后復發(fā)性胸腺瘤的臨床病理特征并系統(tǒng)分析與外科療效有關的預后因素。方法我們對2003年1月至2014年12月之間在中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院胸外科手術治療的307例原發(fā)性胸腺瘤患者的臨床資料進行了回顧性分析。所有入組患者均行胸腺瘤完整切除手術且有明確的病理診斷和分期。所有患者均有完整的隨訪資料。本研究采用Kaplan-Meier統(tǒng)計方法分別計算原發(fā)性胸腺瘤患者接受完整切除術后的總生存率和無病生存率,以及復發(fā)性胸腺瘤患者的復發(fā)后生存率;采用log-rank檢驗比較各組的生存差異;采用Cox風險比例回歸模型進行與總生存率、無病生存率及復發(fā)后生存率可能相關的預后單因素及多因素分析。結果共計307例胸腺瘤患者用于進行臨床病理資料及生存分析。在307例接受手術完整切除胸腺瘤的患者中,有52例(16.9%)患者出現(xiàn)術后復發(fā)。這些患者的中位復發(fā)時間為71個月(范圍4到160個月)。經分析后發(fā)現(xiàn),WHO組織學分型與Masaoka-Koga分期顯著相關(P0.001)。術后輔助放療與WHO組織學分型和Masaoka-Koga分期均顯著相關。在長期隨訪過程中(中位時間:86個月,范圍24到160個月),經首次手術完整切除胸腺瘤患者的5年和10年無病生存率分別為84.0%和73.0%;其5年和10年總生存率分別為91.0%和74%。應用方差分析后發(fā)現(xiàn),Masaoka-Koga分期(P0.001)、WHO組織學分型(P0.001)和術后輔助放療(P =0.006)均與復發(fā)率(16.9%)顯著相關。多因素分析結果顯示,Masaoka-Koga分期和WHO組織分型是首次接受胸腺瘤完整切除術患者無病生存率和總生存率的獨立預后因素。在非侵襲性胸腺瘤組(即Masaoka-Koga I期)中,有術后輔助放療和無術后輔助放療患者的無復發(fā)生存率之間沒有顯著差異(P = 0.403);而在侵襲性胸腺瘤組(即Masaoka-Koga II期及以上分期)中,術后接受輔助放療患者的無復發(fā)生存率明顯高于術后未接受輔助放療的患者(P = 0.028)。在A+AB型胸腺瘤組中,無復發(fā)生存率在有術后放療和無術后放療兩組患者之間沒有明顯差異(P = 0.895);而在B型胸腺瘤患者中,術后接受輔助放療患者的無復發(fā)生存率明顯高于術后未接受輔助放療的患者(P = 0.022)。在52例復發(fā)性胸腺瘤患者中,腫瘤復發(fā)的部位分別是14例(27.0%)縱膈、25例(48.0%)胸膜、12例(23.0%)肺和1例(2.0%)膈肌。復發(fā)模式包括14例(79.0%)局部復發(fā)和11例(21.0%)胸腔內播散。52例復發(fā)性胸腺瘤患者中有16例(31.0%)患者接受了再手術治療和術后輔助放療和(或)化療,其中13例局部復發(fā)患者接受了復發(fā)灶的完整切除術及術后放療;3例胸腔內播散患者接受了減瘤手術及術后放化療。另外36例(69.0%)復發(fā)性胸腺瘤患者則接受了非手術治療,包括20例局部復發(fā)和2例胸腔內播散患者接受根治性放療;4例局部復發(fā)和4例胸腔內播散患者接受化療;以及4例局部復發(fā)和2例胸腔內播散患者接受放化療。復發(fā)后中位生存時間為35.5個月(范圍2到124個月)。1年、3年和5年復發(fā)后生存率分別為76.0%,61.0%和56.0%。與接受非手術治療的復發(fā)性胸腺瘤患者相比,經再手術治療的患者具有更高的復發(fā)后生存率(P =0.017)。此外,多因素分析結果顯示,胸腺瘤完整切除術后的復發(fā)模式是這些患者復發(fā)后生存率的獨立預后因素。結論研究結果顯示,Masaoka-Koga分期和WHO組織學分型是胸腺瘤患者經外科完整切除術后無病生存率和總生存率的獨立預后因素。術后輔助放療與完整切除術后無病生存率顯著相關并能夠減少術后胸腺瘤的復發(fā)率。此外,術后輔助放療可以提高侵襲性胸腺瘤和B型胸腺瘤患者的無復發(fā)生存率。胸腺瘤經完整切除術后的復發(fā)模式是復發(fā)后生存率的獨立預后因素。局部復發(fā)和再手術治療復發(fā)性胸腺瘤與良好預后顯著相關。目的食管癌是我國最常見的惡性腫瘤之一。我國食管癌的病理類型以鱗狀細胞癌為主,該組織學類型占我國食管癌發(fā)病的90%以上。盡管在食管癌診斷、治療及發(fā)病機制等方面的研究已取得很多進展,但5年生存率一直徘徊在30%左右,其發(fā)病率及病死率仍有逐年升高的趨勢。由于大多數食管癌患者就診時已屬疾病的中晚期,治療手段十分有限。因此,加強食管癌的早期診斷和監(jiān)測治療后復發(fā)與轉移,對提高食管癌患者的生存率尤為重要。外周血循環(huán)腫瘤細胞(circulating tumor cells,CTCs)是指存在于血液循環(huán)系統(tǒng)里的腫瘤細胞。目前研究已經證實在早期腫瘤甚至癌前病變的患者外周血中就已經存在CTCs。因此,利用高靈敏的技術檢測CTCs具有對食管癌進行早期檢測、輔助診斷和治療監(jiān)測的潛在價值。腫瘤異質性是惡性腫瘤的重要特征之一。異質性的存在使同一種類型腫瘤在臨床上對治療的敏感性以及預后表現(xiàn)出顯著差異。基于Oncomine數據庫篩選與食管鱗癌發(fā)生發(fā)展相關的突變基因,利用DNA和RNA測序技術比較這些基因在食管鱗癌組織樣本中不同區(qū)域之間的表達差異,分析腫瘤異質性,探索與食管鱗癌治療相關的新的分子靶點,為后續(xù)臨床研究和新靶點藥物開發(fā)提供依據。方法我們采集了 2016年8月至2017年4月之間在中國醫(yī)學醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院胸外科手術治療的130例食管癌患者的外周全血。所有入組患者術前胃鏡活檢均確診為鱗癌并且符合本研究入組標準。采用Celsee Diagnostics,PREP 100系統(tǒng)對130例食管鱗癌患者進行外周血CTCs檢測。使用Mann-Whitney U檢驗或Kruskal-Wallis檢驗分析外周血CTCs數目與患者臨床病理特征的相關性。在上述食管鱗癌患者中隨機采集了 10例患者的術后腫瘤組織標本,利用Oncomine數據庫OCP143 panel進行腫瘤組織多位點的DNA和RNA測序,檢測食管鱗癌相關基因突變,利用生物信息學方法分析腫瘤異質性和發(fā)現(xiàn)新的分子靶點。結果130例食管鱗癌CTCs的中位個數為2[1,3]個/4mL,10例正常人外周血中均未檢出CTCs。經分析后發(fā)現(xiàn),術后病理診斷發(fā)現(xiàn)有脈管瘤栓和有神經侵犯的食管鱗癌患者的外周血CTCs數目顯著高于無脈管瘤栓(P=0.006)和無神經侵犯的患者(P=0.001);胸下段食管鱗癌患者的外周CTCs數目顯著高于胸上段和胸中段食管鱗癌患者(P=0.032),而胸上段和胸中段食管鱗癌患者的CTCs數目相似;伴有淋巴結轉移的患者外周血CTCs數目顯著高于無淋巴結轉移的患者(P=0.001)。Kruskal-Wallis檢驗發(fā)現(xiàn)I期、II期和III期三組患者之間外周血CTCs數目的差異具有統(tǒng)計學意義(p0.001),進一步使用Mann-Whitney U檢驗表明,I期患者的CTCs數目顯著低于Ⅱ期和Ⅲ期的患者,而Ⅱ期和Ⅲ期患者之間外周血CTCs數目的差異無統(tǒng)計學意義。對12例食管鱗癌患者的外周血CTCs數目進行動態(tài)監(jiān)測后發(fā)現(xiàn),術后1周患者外周血CTCs數目明顯低于術前(p =0.0496)。利用Oncomine OCP143 panel檢測10例食管鱗癌相關基因后發(fā)現(xiàn),在不同組織樣本之間以及同一樣本的不同區(qū)域之間在突變基因的種類、拷貝數變異(CNV)、單核苷酸變異(SNV)和插入缺失(INDEL)等遺傳信息均存在明顯差異。此外,在9例患者的組織樣本中除檢測到已報道的與食管鱗癌相關的變異頻率較高的基因(包括TP53、EGFR、PTEN、CCND1、CDKN2A、PIK3CA等)外,還發(fā)現(xiàn)了一種在食管癌中未曾報道的分子事件,即EGFR外顯子2-7缺失突變(即EGFRvⅢ)。結論食管鱗癌患者外周血CTCs的數目與患者的腫瘤部位、是否有脈管瘤栓及神經侵犯、是否伴有淋巴結轉移和臨床分期之間存在相互聯(lián)系。在手術完整切除腫瘤之后,食管鱗癌患者外周血CTCs水平會出現(xiàn)明顯下降�；�于Oncomine數據庫的組織測序結果發(fā)現(xiàn)在不同患者之間及同一患者腫瘤內不同區(qū)域之間的遺傳信息存在較大異質性。EGFRvⅢ是食管鱗癌中一種新的遺傳分子事件,可能參與食管鱗癌的發(fā)生發(fā)展。
[Abstract]:The purpose of thymoma is a rare epithelial tumor. Because of its low incidence, slow progression of the disease, the long-term survival of thymoma results and possible prognostic factors of the information is very limited. So far, still lack the best strategy for the treatment of thymoma is widely recognized. This research aims at large sample and long-term follow-up of primary for the first time after surgery of thymoma and complete resection of clinical pathological features and system analysis and surgical treatment of recurrent thymoma associated prognostic factors. Methods the clinical data of the US between January 2003 and December 2014 in Chinese Department of medical treatment in the Department of thoracic surgery surgery Tumor Hospital, 307 cases of primary thymoma were retrospectively analyzed. All groups the patients underwent complete resection of thymoma and definite pathological diagnosis and staging. All patients had complete follow-up data of this study. It uses Kaplan-Meier statistical methods of primary thymoma patients with disease-free survival and overall survival after complete resection rate were calculated, and the recurrent thymoma patients with recurrence survival rate; the survival differences were compared using log-rank test; Cox proportional hazard regression model and the overall survival rate may analysis prognosis related factors and multivariate survival rate of survival and recurrence of disease. Results a total of 307 cases of thymoma patients for clinical pathological data and survival analysis. In 307 patients undergoing complete resection of thymoma patients, 52 cases (16.9%) patients had postoperative recurrence. The median time to relapse in these patients was 71 months (range 4 to 160 months). The analysis found that WHO histological types were significantly correlated with the Masaoka-Koga staging (P0.001). Postoperative adjuvant radiotherapy and WHO histological type and Masaoka-Koga stage were Significant correlation. During long-term follow-up (median: 86 months, range 24 to 160 months), the first complete resection of thymoma patients 5 years and 10 years disease-free survival rates were 84% and 73%; 5 and 10 years overall survival rate were 91% and 74%. analysis found that the application of variance, Masaoka-Koga stage (P0.001), WHO histological type (P0.001) and postoperative radiotherapy (P =0.006) and recurrence rate (16.9%) was significantly correlated. The results of multivariate analysis showed that Masaoka-Koga staging and histological type of WHO is the first to accept the complete resection of thymoma patients with disease-free survival and overall survival the rate of independent prognostic factors in non invasive thymoma group (Masaoka-Koga I), postoperative adjuvant radiotherapy and postoperative adjuvant radiotherapy in patients with no recurrence between the survival rate had no significant difference (P = 0.403); and in the group of invasive thymoma (i.e. Masaoka-Koga II and to 涓婂垎鏈，

本文編號：1413315