發(fā)布時(shí)間：2018-01-13 11:44

  本文關(guān)鍵詞：miR-125b調(diào)控心臟成纖維細(xì)胞影響急性心梗后心室重構(gòu)的實(shí)驗(yàn)研究　出處：《山東大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：背景近年來,急性心肌梗死的死亡率在我國一直走高,疾病負(fù)擔(dān)日趨沉重。雖然溶栓治療、心臟介入手術(shù)等治療策略使心肌梗死預(yù)后有了較大改觀,但仍有許多病人發(fā)生梗死后心室重構(gòu),并且有許多病人最終進(jìn)展為心力衰竭。急性心肌梗死后心力衰竭的主要病生機(jī)制就是心室重構(gòu),近年來,如何減緩或逆轉(zhuǎn)急性心肌梗死后心室重構(gòu)已成為基礎(chǔ)與臨床研究的熱點(diǎn)。心肌梗死后后心室重構(gòu)涉及多個(gè)過程,例如心肌細(xì)胞肥大,細(xì)胞外基質(zhì)合成增加及沉積,血管的增生等。在心肌梗死發(fā)生的起始階段,細(xì)胞外基質(zhì)合成及沉積逐漸增多,一方面，可以使心臟收縮力增強(qiáng),另一方面,產(chǎn)生瘢痕可以防護(hù)心臟發(fā)生破裂,具有改善心臟功能的作用;隨著心肌梗死的發(fā)展,到了心肌梗死后期,細(xì)胞外基質(zhì)大量的沈積可以引起心肌纖維化,并最終進(jìn)展成為心力衰竭。因此,過度的心肌纖維化是心室重構(gòu)中的重要病理改變。眾多的研究發(fā)現(xiàn),心肌梗死發(fā)生的過程中,梗死區(qū)會不間斷的出現(xiàn)細(xì)胞外基質(zhì)的合成、沉積,梗死區(qū)甚至在數(shù)年后仍然能觀察到細(xì)胞外基質(zhì)重塑,并且處于激活狀態(tài)。因此,探討心肌纖維化的激活機(jī)制和調(diào)控手段,可為改善心肌梗死的預(yù)后提供有效的策略。心肌纖維化發(fā)生過程中,最重要的效應(yīng)細(xì)胞就是心臟成纖維細(xì)胞(cardiac fibroblasts,CFs),其增殖活化足心肌纖維化的重要環(huán)節(jié)。CFs是心臟細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的主要分泌細(xì)胞,可分化為肌成纖維細(xì)胞,從而合成及分泌更多的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白。CFs的持續(xù)增殖及分化勢必會造成心肌的纖維化發(fā)生。因此,限制CFs的增殖和分化可為減少病理性心肌纖維化提供有潛力的措施。越來越多的研究表明微小核糖核酸(micro RNA,miRNA)在心肌纖維化中發(fā)揮著重要的作用。miRNA是一類高度保守的非編碼小分子RNA,其可通過與靶基因的3'端非翻譯區(qū)(3' UTR)上的對應(yīng)的靶點(diǎn)結(jié)合,降解或者抑制靶基因表達(dá)而發(fā)揮調(diào)控作用。miRNA不單單在心血管系統(tǒng)發(fā)育中有重要作用,而且在心臟病理生理方面也起著重要作用,如心肌肥厚、心肌缺血等。研究發(fā)現(xiàn),在先天性心臟病、心肌肥厚(生理性或病理性)及心力衰竭中均存在著miRNA表達(dá)的改變,這提示miRNA在心室重構(gòu)中可能有關(guān)鍵性作用。在眾多的miRNA中,微小核糖核酸-125b(micro RNA-125b,miR-125b)的作用尤其重要。研究發(fā)現(xiàn),miR-125b在人心力衰竭的心肌組織和其它實(shí)驗(yàn)動物模型心肌組織中的表達(dá)呈明顯上調(diào)水平,從而表明miR-125b可能是心肌重構(gòu)的特征性分子。因此,miR-125b在心血管疾病中可能具有重要價(jià)值。但目前關(guān)于miR-125b在心肌纖維化中的機(jī)制還不清楚,值得我們深入研究。我們的研究目的就是通過體外體內(nèi)實(shí)驗(yàn)來探討miR-125b對CFs功能的具體調(diào)控作用,篩選其靶基因,驗(yàn)證這一調(diào)控作用是否通過Wnt/β-catenin信號通路來完成。本項(xiàng)研究分為三個(gè)部分。第一部分目的:探討miR-125b對人CFs合成膠原、活化、增殖和遷移功能的調(diào)控作用,以及miR-125b對細(xì)胞凋亡的影響。方法:體外培養(yǎng)人CFs,分為4組:空白對照組,陰性對照組,miR-125b模擬物轉(zhuǎn)染組和miR-125b抑制物轉(zhuǎn)染組。分別將miR-125b模擬物和抑制物轉(zhuǎn)染到人CFs中,使用實(shí)時(shí)熒光定量PCR、Western blot檢測Ⅰ型和Ⅲ型膠原表達(dá)水平及Western blot 檢測 α-平滑肌肌動蛋白(a-smooth muscle actin,α-SMA)(CFs 活化標(biāo)志物)表達(dá)水平;使用BrdU法檢測細(xì)胞增殖情況;使用Transwell細(xì)胞遷移檢測細(xì)胞遷移能力;使用流式細(xì)胞儀檢測細(xì)胞凋亡情況,最終明確miR-125b在CFs中的具體作用。結(jié)果:1.實(shí)時(shí)熒光定量PCR及Western blot檢測顯示,轉(zhuǎn)染miR-125b模擬物可上調(diào)CFs中Ⅰ型和Ⅲ型膠原表達(dá)水平(P均0.05);轉(zhuǎn)染miR-125b抑制物則下調(diào)Ⅰ型和Ⅲ型膠原的表達(dá)(P均0.05)。2.Western blot 檢測顯示,miR-125b 模擬物可促進(jìn) CFs 表達(dá) α-SMA(P0.05);轉(zhuǎn)染miR-125b抑制物則可以抑制CFs表達(dá)α-SMA(P0.05)。3.BrdU增殖檢測顯示,轉(zhuǎn)染miR-125b可促進(jìn)CFs的細(xì)胞增殖(P0.05);轉(zhuǎn)染miR-125b抑制物則可抑制其細(xì)胞增殖(P0.05)。4.Transwell細(xì)胞遷移檢測顯示,轉(zhuǎn)染miR-125b模擬物后,miR-125b表達(dá)上調(diào)可增強(qiáng)CFs細(xì)胞遷移能力(P0.05);轉(zhuǎn)染miR-125b抑制物則使其遷移能力顯著下降(P0.05)。5.流式細(xì)胞儀檢測細(xì)胞凋亡顯示:轉(zhuǎn)染miR-125b抑制物后,CFs早期凋亡和晚期凋亡水平均明顯提高(P均0.05);轉(zhuǎn)染miR-125b模擬物后,CFs凋亡水平有所下調(diào),但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論:1.miR-125b加強(qiáng)CFs合成Ⅰ型和Ⅲ型膠原能力。2.miR-125b促進(jìn)CFs向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化。3.miR-125b促進(jìn)CFs細(xì)胞增殖和遷移能力。4.抑制miR-125b表達(dá)可以促進(jìn)CFs細(xì)胞凋亡。第二部分目的:探索并驗(yàn)證miR-125b在TGF-β1信號通路或Wnt/β-catenin信號通路上是否存在靶基因。方法:使用生物信息學(xué)算法預(yù)測miR-125b的靶基因,根據(jù)功能及文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行篩選后,使用熒光素酶實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。將miR-125b潛在靶基因的3'UTR克隆到雙熒光素酶報(bào)告載體psiCHECK-2中;將miR-125b潛在靶基因的3'UTR進(jìn)行突變并克隆到雙熒光素酶報(bào)告載體psiCHECK-2中。最后分別把兩個(gè)質(zhì)粒及miR-125b轉(zhuǎn)染入CFs,分析熒光素酶活性變化,明確miR-125b所調(diào)控的靶基因。結(jié)果:1.預(yù)測 miR-125b 候選靶基因有 MMP14、MAPK1、SFRP5、FGFR3 和 FGF15等,結(jié)合KEGG數(shù)據(jù)庫中基因功能、現(xiàn)有文獻(xiàn)及既往研究基礎(chǔ),最終選擇SFRP5進(jìn)行進(jìn)一步的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)。2.轉(zhuǎn)染野生型SFRP5-3'UTR的CFs中,熒光素酶活性與空載體對照組相比降低45%左右,差異明顯(P0.05);將預(yù)測的miR-125b靶基因突變后的突變型SFRP5-3'UTR轉(zhuǎn)染入CFs中后,熒光素酶活性與空載體對照組相比無明顯差異。結(jié)論:SFRP5是miR-125b的下游靶基因。第三部分目的:體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證miR-125b是否通過調(diào)控SFRP5影響CFs合成膠原、活化、增殖及遷移功能及抑制miR-125b表達(dá)對心梗后心肌組織形態(tài)的影響。方法:1.在體外培養(yǎng)人CFs,分為7組:空白對照組,陰性對照組,miR-125b抑制物轉(zhuǎn)染組,miR-125b模擬物轉(zhuǎn)染組,SFRP5過表達(dá)載體轉(zhuǎn)染組,SFRP5siRNA轉(zhuǎn)染組,miR-125b模擬物+SFRP5過表達(dá)載體轉(zhuǎn)染組。分別將miR-125b模擬物和抑制物轉(zhuǎn)染入進(jìn)人CFs,實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測SFRP5 mRNA表達(dá);分別將miR-125b模擬物和抑制物,SFRP5過表達(dá)載體和SFRP5 siRNA,以及miR-125b模擬物+SFRP5過表達(dá)載體等分組轉(zhuǎn)染入到人CFs中,Western blot檢測SFRP5,Ⅰ型和Ⅲ型膠原及α-SMA等蛋白表達(dá)水平;BrdU法檢測細(xì)胞增殖情況;Transwell細(xì)胞遷移檢測細(xì)胞的遷移能力;流式細(xì)胞儀檢測細(xì)胞凋亡情況。2.轉(zhuǎn)染組小鼠在構(gòu)建心梗模型前注射入miR-125b antagomir,構(gòu)建小鼠急性心肌梗死模型,觀察心肌梗死后心肌組織形態(tài)和SFRP5表達(dá)情況。結(jié)果:1.實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測顯示,轉(zhuǎn)染miR-125b抑制物后,SFRP5表達(dá)上調(diào)(P0.05);轉(zhuǎn)染miR-125b模擬物后,SFRP5表達(dá)下調(diào)(P0.05)。2.Western blot檢測顯示,轉(zhuǎn)染miR-125b抑制物后,SFRP5表達(dá)上調(diào),轉(zhuǎn)染miR-125b模擬物后,SFRP5表達(dá)下調(diào)(P均0.05);轉(zhuǎn)染SFRP5過表達(dá)載體后,SFRP5表達(dá)上調(diào),α-SMA表達(dá)受到抑制(P0.05);轉(zhuǎn)染SFRP5siRNA后,SFRP5表達(dá)下調(diào),α-SMA表達(dá)水平則明顯提高(P0.05);轉(zhuǎn)染SFRP5過表達(dá)載體后,Ⅰ型和Ⅲ型膠原表達(dá)顯著降低(P均0.05);轉(zhuǎn)染SFRP5siRNA抑制SFRP5表達(dá)后,Ⅰ型和Ⅲ型膠原表達(dá)水平顯著上調(diào)(P均0.05);同時(shí)轉(zhuǎn)染SFRP5過表達(dá)載體和miR-125b模擬物時(shí),SFRP5表達(dá)上調(diào)不顯著,α-SMA、Ⅰ和Ⅲ型膠原的表達(dá)并未受到明顯抑制。3.BrdU增殖檢測顯示,轉(zhuǎn)染SFRP5 siRNA下調(diào)其表達(dá)后,CFs細(xì)胞增殖得到促進(jìn)(P0.05);轉(zhuǎn)染SFRP5過表達(dá)載體后則與miR-125b抑制物有類似作用,可以抑制CFs細(xì)胞增殖(P0.05);共轉(zhuǎn)染SFRP5過表達(dá)載體和miR-125b模擬物時(shí),CFs細(xì)胞增殖同樣受到抑制,但與空白對照組差異并不顯著。4.Transwell細(xì)胞遷移檢測顯示,轉(zhuǎn)染SFRP5 siRNA抑制其表達(dá),可以增強(qiáng)CFs細(xì)胞遷移能力(P0.05);轉(zhuǎn)染SFRP5過表達(dá)載體則可以抑制CFs細(xì)胞遷移能力(P0.05);共轉(zhuǎn)染SFRP5過表達(dá)載體和miR-125b模擬物時(shí),CFs細(xì)胞遷移下下調(diào),但與對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。5.流式細(xì)胞儀檢測細(xì)胞凋亡顯示,轉(zhuǎn)染SFRP5過表達(dá)載體可顯著上調(diào)CFs細(xì)胞凋亡(P0.05);轉(zhuǎn)染SFRP5siRNA則有相反作用;共轉(zhuǎn)染SFRP5過表達(dá)載體和miR-125b模擬物時(shí),CFs細(xì)胞凋亡有所上調(diào),與對照組差異不顯著。6.HE染色顯示,假手術(shù)對照組可見心肌橫紋清晰,排列整齊,細(xì)胞核明顯,細(xì)胞無明顯腫脹;急性心肌梗死組可見多發(fā)散在的壞死灶,界限清晰,可見有明顯的成纖維細(xì)胞增生,心肌肥大,同時(shí)可見較多的纖維化;轉(zhuǎn)染入miR-125b抑制物后,急性心肌梗死的典型病理現(xiàn)象有所改善。7.Masson染色顯示,假手術(shù)組心肌組織被染成均勻紅色,可見前壁的厚度較一致,心肌組織膠原纖維少,無條索狀及融合的膠原纖維;急性心肌梗死組小鼠左心室前壁心肌梗死區(qū)心肌組織被膠原纖維取代,且顯著增多,呈條索狀,分割包繞心肌束,部分膠原纖維融合,并可見前壁變薄;急性心肌梗死組+ miR-125b抑制劑轉(zhuǎn)染組可見急性心肌梗死后典型病理現(xiàn)象改善。IPP6.0分析比較各組Masson染色結(jié)果并計(jì)算膠原容積積分進(jìn)行比較,急性心肌梗死組膠原容積積分明顯高于假手術(shù)組(P0.05),急性心肌梗死+miR-125b抑制劑轉(zhuǎn)染組膠原容積積分明顯低于急性心肌梗死組(P0.05)。8.免疫組化染色后顯示,SFRP5在假手術(shù)組小鼠心肌組織具有較高的表達(dá);與假手術(shù)組比較,急性心肌梗死組心肌組織SFRP5表達(dá)顯著下調(diào)(P0.05);急性心肌梗死+ miR-125b抑制劑轉(zhuǎn)染組心肌組織SFRP5表達(dá)明顯高于急性心肌梗死組(P0.05)。結(jié)論:1.SFRP5抑制CFs的合成膠原、向肌成纖維細(xì)胞分化、增殖及遷移能力。2.miR-125b通過抑制SFRP5,增強(qiáng)CFs合成膠原、向肌成纖維細(xì)胞分化、增殖及遷移能力。3.抑制miR-125b表達(dá)可以改善急性心肌梗死后心肌組織形態(tài)的病理改變�？偨Y(jié)論:1.miR-125b促進(jìn)CFs合成膠原、向肌成纖維細(xì)胞分化、增殖和遷移能力,抑制miR-125b表達(dá)可促進(jìn)細(xì)胞凋亡;2.SFRP5抑制CFs合成膠原、向肌成纖維細(xì)胞分化、增殖及遷移能力,強(qiáng)化SFRP5表達(dá)可促進(jìn)細(xì)胞凋亡;3.miR-125b通過抑制SFRP5,增強(qiáng)CFs合成膠原、向肌成纖維細(xì)胞分化、增殖及遷移能力;4.抑制miR-125b表達(dá)可以改善急性心肌梗死后心肌組織形態(tài)改變。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R542.22

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1 田智羽;急性心肌梗死急診PCI后血漿腦鈉肽水平對近期心室重構(gòu)的預(yù)測價(jià)值[D];河北大學(xué);2015年

2 鐘劍平;康心飲對缺血性心肌病大鼠心室重構(gòu)的影響及機(jī)制研究[D];福建中醫(yī)藥大學(xué);2015年

3 石文建;CTRP9與急性心肌梗死后心室重構(gòu)的相關(guān)性分析[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

4 劉慧杰;miR-21在大鼠急性心肌梗死后的心肌保護(hù)與心室重構(gòu)中的作用[D];新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院;2015年

5 袁叢聰;高基質(zhì)金屬蛋白酶-9大鼠心室重構(gòu)模型的建立及評價(jià)[D];廣東藥學(xué)院;2015年

6 宋立君;去腎交感神經(jīng)術(shù)對犬心肌梗死后氧化應(yīng)激和心室重構(gòu)的影響[D];天津醫(yī)科大學(xué);2015年

7 趙春梅;慢性心力衰竭心室重構(gòu)與FGF23、Klotho的臨床研究[D];皖南醫(yī)學(xué)院;2015年

8 張志世;老年心力衰竭患者血漿同型半胱氨酸水平與心室重構(gòu)及短期預(yù)后的關(guān)系[D];吉林大學(xué);2016年

9 丁潤欣;兒童擴(kuò)張型心肌病腦型利鈉肽水平與心室重構(gòu)及心功能的相關(guān)性研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2016年

10 謝永花;蛭龍活血通瘀膠囊改善大鼠心肌梗死后心室重構(gòu)機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究[D];西南醫(yī)科大學(xué);2016年

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本文編號：1418727