發(fā)布時間：2016-11-21 05:55

  本文關鍵詞：瑞舒伐他汀對大鼠阿霉素心肌損傷的保護作用及其機制研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《山東大學》 2015年

瑞舒伐他汀對大鼠阿霉素心肌損傷的保護作用及其機制研究

湯潔  

【摘要】：研究背景阿霉素(adriamycin, ADM)屬于蒽環(huán)類抗生素,是一種高效的廣譜抗腫瘤藥物,目前臨床上廣泛用于白血病和各種實體腫瘤的治療。然而,阿霉素還可引起累積性、劑量依賴性且不可逆轉(zhuǎn)的心肌損傷,最終可導致擴張型心肌病(dilated cardiomyopathy, DCM)或充血性心力衰竭(congestive heart failure, CHF)等。阿霉素的嚴重心臟毒副反應,導致其臨床的應用受到限制。關于阿霉素心臟毒性和誘發(fā)心肌損傷的機制目前普遍認為是多因素共同作用的結(jié)果,這些因素之間相互影響,互為因果,共同促進心臟毒性的發(fā)生發(fā)展。這些因素主要包括以下幾個方面：自由基損傷、線粒體損傷、能量代謝異常、鈣超載、細胞凋亡、細胞萎縮等。但其確切的機制目前仍不清楚,因此,深入探討阿霉素誘發(fā)心肌損傷的機制,并尋找有效的預防和治療措施,仍是當前阿霉素應用過程中亟待解決的重要課題。他汀類藥物通過抑制羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶,減少甲羥戊酸生成,具有降血脂和抗動脈粥樣硬化的作用,臨床作為冠心病的二級預防用藥。研究證實他汀類藥物還具有調(diào)節(jié)脂代謝以外的多種作用,可提高DCM病人左室功能、運動耐力、延緩心衰癥狀的進展、可降低腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平、抗心律失常、恢復自主神經(jīng)系統(tǒng)平衡,對心肌病、心衰等病人的治療顯示了值得期待的效果。瑞舒伐他汀與現(xiàn)有其他他汀類藥物比較具有優(yōu)勢,其藥效更強、活性部位表現(xiàn)出較高的人體酶親和力、酶抑制作用可逆；與底物HMG-CoA競爭,而不與共同底物煙酰胺-腺嘌呤二核甘酸磷酸鹽(NADPH)競爭,因而藥物間相互作用少；肝選擇性更好,肝代謝少；消除半衰期長；年齡和性別對藥代動力學無影響等。心臟縫隙連接(gap junction, GJ)是心肌細胞間進行化學耦聯(lián)和電耦聯(lián)的重要途徑,還參與了細胞生長、增殖和分化的不同進程、參與機體局部的保護機制、維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定、協(xié)調(diào)心臟收縮和舒張的同步、間接參與興奮收縮耦聯(lián)等。除了生理功能外,縫隙連接在人類心血管疾病如動脈粥樣硬化、心肌梗死和高血壓、心肌病的發(fā)病中有重要作用。GJ由縫隙連接蛋白(connexin, Cx)組成,Cx37和Cx43是兩種主要的心肌連接蛋白,它們在心臟的表達、分布和功能卻有所不同,近年已有多項研究發(fā)現(xiàn)Cx43含量下調(diào)、重新分布、側(cè)邊化等均可能使心臟整體功能活動不同程度地受抑制,從而引發(fā)各種心臟疾病,在心肌病、心衰、心律失常及心肌炎等多種心臟疾病中發(fā)現(xiàn)縫隙連接蛋白Cx37、Cx40和Cx43等表達的異常、重新分布及磷酸化改變等情況。近年來,多項動物實驗及臨床研究均證實他汀類藥物可以改善各種缺血性或非缺血性心肌病或心衰的心功能、保護損傷心肌、提高生存率。盡管如此,瑞舒伐他汀作為一種更具優(yōu)勢的他汀類藥物,它對阿霉素所致心肌損傷是否具有保護作用,而這種作用是否與其調(diào)節(jié)縫隙連接蛋白Cx43的表達水平及分布進而改善心肌重構有關,目前國內(nèi)外研究尚未見報道。目的：本研究通過建立阿霉素擴張型心肌病及慢性充血性心力衰竭大鼠模型,同時采用瑞舒伐他汀進行干預,比較各組大鼠心肌損傷的各項病理指標以及心肌細胞Cx43表達水平和分布情況,以期揭示Cx43蛋白及縫隙連接在阿霉素損傷性心肌病發(fā)生發(fā)展中的作用及瑞舒伐他汀改善心肌損傷的潛在機制,為臨床上采用他汀類藥物防治阿霉素的心臟毒性及各種擴張型心肌病和心衰疾病提供更多的實驗依據(jù)。方法：健康成年雄性SD大鼠隨機分為三組,每組8只：1)正常對照組(Control):同樣的方式尾靜脈注射等量生理鹽水,并且用雙蒸水灌胃代替藥物治療；2)阿霉素組(ADM)：隔日尾靜脈注射阿霉素,建立ADM-DCM大鼠模型,同時用雙蒸水灌胃代替藥物治療；3)瑞舒伐他汀+阿霉素組(ADM+RSV),隔日尾靜脈注射阿霉素,注射阿霉素的同時口服灌胃瑞舒伐他汀持續(xù)3周。實驗期間,每天監(jiān)測大鼠的體重變化。三周后,對各組大鼠進行經(jīng)胸心臟超聲心動圖檢查,觀察大鼠心臟結(jié)構及心功能變化,測量LVEDd、LVEDs、IVS、LVPW,并測定LVEF%、LVFS%等心功能指標。檢測血液ALT、AST、LDH、 CK、BNP、TC、TG、LDL-C、VLDL-C、HDL-C、TC/HDL-C和LDL-C/HDL-C等相關指標。計算全心肥厚指數(shù)、左室肥厚指數(shù)、肝系數(shù)。采用HE染色觀察心臟及肝臟組織病理形態(tài)學變化,免疫組化染色法比較各組大鼠心肌Cx43表達及分布,TUNEL法評估大鼠心肌細胞凋亡比例,以及透射電鏡觀察心肌細胞超微結(jié)構的改變。結(jié)果1.一般情況用藥后每天觀察大鼠的一般情況,ADM組大鼠表現(xiàn)出精神、進食飲水及活性明顯下降,實驗末期甚至出現(xiàn)了眼球充血、腹瀉等癥狀,且死亡率明顯高于Control組和ADM+RSV組；ADM+RSV組雖然也出現(xiàn)了與ADM組類似的不良癥狀,但出現(xiàn)的時間較晚,且癥狀較輕。各組死亡率比較,ADM組與Control組比較,差異顯著,ADM+RSV組與Control組比較差異無統(tǒng)計學意義,但與ADM組比較差異有統(tǒng)計學意義。2.大鼠體重、心臟重量及心指數(shù)的變化Control組的大鼠體重呈穩(wěn)定性增長,ADM組大鼠體重明顯下降,而ADM+RSV組大鼠體重下降趨勢顯著低于ADM組,較Control組比較無統(tǒng)計學差異。ADM組大鼠的心臟重量特別是左心室的重量高于Control組,全心肥厚指數(shù)增高,肝系數(shù)相對正常對照組下降；而ADM+RSV組大鼠與ADM組比較心臟重量減輕。但以上差異均無統(tǒng)計學意義。3.瑞舒伐他汀對阿霉素心肌損傷心功能相關指標的影響ADM組大鼠ALT、AST、LDH、CK、BNP等指標與正常對照組比較均明顯上升,而ADM+RSV組上述指標較ADM組顯著下降。4.瑞舒伐他汀對阿霉素心肌損傷血脂相關指標的影響ADM組TG、TC、LDL-C、VLDL-C和動脈粥樣硬化指標(TC/HDL-C和LDL-C/HDL-C)與Control組比較均增加,而ADM+RSV組的TG、TC、LDL-C、 VLDL-C、TC/HDL-C和LDL-C/HDL-C水平較ADM組下降,與Control組比較略低,但無統(tǒng)計學意義。ADM組HDL-C水平與Control組相比明顯下降,ADM+RSV組HDL-C水平的下降幅度減少,但各組間差異無顯著性。5.心臟結(jié)構及心功能改變超聲心動圖檢查結(jié)果顯示,ADM組大鼠LVEDd和LVEDs較Control組明顯增加,而LVEF%及LVFS%顯著降低。ADM+RSV組與ADM組比較其LVEF%及LVFS%水平明顯升高,而LVEDd和LVEDs則顯著降低。6.心肌組織病理學改變Control組大鼠心臟組織結(jié)構正常。ADM組大鼠心臟明顯增大,心臟表面可見灰白病變區(qū)域,兩心室腔擴大明顯,可見心肌松弛、出血、肥大,肌纖維排列紊亂、肌纖維斷裂。心肌細胞核固縮,胞漿內(nèi)可見空泡形成；ADM+RSV組大鼠心臟體積較ADM組小,且病變區(qū)域少,心腔擴張不明顯,心臟組織結(jié)構基本正常,心肌肌纖維結(jié)構清晰,細胞核完整。其次,ADM組大鼠肝臟損傷嚴重,肝血竇可見大面積彌漫性出血,肝小葉結(jié)構模糊,肝細胞出現(xiàn)濁腫變性,可見淋巴細胞聚集。而ADM+RSV組肝細胞損傷嚴重,可見彌漫性出血,肝細胞腫脹變性,空泡樣變,腫脹處肝細胞胞核染色加深,胞漿空亮。7.瑞舒伐他汀對大鼠心肌組織Cx43表達及分布的影響Control組Cx43免疫組化陽性顆粒規(guī)則排列,心肌細胞排列整齊、結(jié)構完整。ADM組Cx43陽性顆粒表達明顯增強且排列紊亂,多位于心室肌細胞的側(cè)邊或胞內(nèi),心肌組織邊界模糊,損傷嚴重。與ADM組比較,ADM+RSV組的細胞Cx43表達降低,且Cx43陽性顆粒規(guī)則分布于閏盤處,與Control組結(jié)構近似。半定量分析結(jié)果顯示ADM組Cx43陽性染色面積占總面積的百分比與Control組比較明顯增加,而RSV明顯降低了此百分比,且ADM+RSV組與Control組比較差異無顯著性。8.瑞舒伐他汀對阿霉素損傷大鼠心肌細胞凋亡的影響Control組大鼠沒有或很少見凋亡的心肌細胞,而在ADM組中可見很多凋亡的心肌細胞并且分布范圍較廣,ADM+RSV組心肌細胞凋亡情況與ADM組相比明顯減少。9.透射電鏡觀察心肌細胞連接處超微結(jié)構的變化：Control組大鼠心肌細胞肌原纖維排列整齊,閏盤結(jié)構完整連續(xù),形成端-端連接。ADM組大鼠心肌細胞閏盤結(jié)構模糊紊亂,局部可見中斷,縫隙連接分布紊亂,位于遠離閏盤處,形成心肌細胞間的側(cè)-側(cè)連接。而ADM+RSV組閏盤結(jié)構基本正常,縫隙連接分布規(guī)則,基本位于閏盤皺褶處。結(jié)論：1.通過大鼠一般情況、全心肥厚指數(shù)、左心室肥厚指數(shù)、超聲心動圖、心肌酶學、血清BNP水平、病理細胞形態(tài)學等指標證實,阿霉素能誘發(fā)大鼠擴張型心肌病。2. 阿霉素可引起大鼠心肌細胞Cx43表達異常增加且排列紊亂,提示大鼠阿霉素損傷心肌發(fā)生了Cx43縫隙連接重構。3.阿霉素誘導的擴張型心肌病模型中出現(xiàn)心肌細胞凋亡,并且分布范圍較廣。提示阿霉素引起大鼠心肌細胞凋亡明顯增加。4.小劑量的瑞舒伐他汀可抑制阿霉素導致的大鼠左心室心肌Cx43異常過表達、異常分布,改善Cx43縫隙連接重構。5. 小劑量的瑞舒伐他汀可抑制阿霉素導致的心肌細胞凋亡。6.瑞舒伐他汀對阿霉素心肌損傷的保護作用不依賴于其對血脂水平的影響。

【關鍵詞】：
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R542.2
【目錄】：

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本文編號：184120