發(fā)布時間：2016-11-22 22:34

  本文關鍵詞：超早期強化降壓治療對腦出血血腫擴大、血漿MMP-9及神經功能的影響，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《山東大學》 2015年

超早期強化降壓治療對腦出血血腫擴大、血漿MMP-9及神經功能的影響

鞏法桃  

【摘要】：研究背景：腦出血(intracerebral hemorrhage, ICH)是神經內科的常見急癥,其病死率和致殘率居所有卒中類型的首位。目前,尚缺乏循證醫(yī)學上確切有效的治療方法改善腦出血患者的神經功能,給社會和患者家庭帶來沉重的經濟負擔。研究表明,腦出血后病理生理過程主要包括血腫形成、血腫擴大和血腫周圍水腫3個階段。腦出血后血腫擴大、血腫周圍水腫是影響患者病情嚴重程度及預后的重要因素,血壓升高尤其是收縮壓升高與血腫增大及腦水腫均有密切關系。腦出血后血壓升高非常普遍,對早期急劇升高的血壓進行調控是臨床干預的重點。腦出血后急性期的血壓管理通過十余年的探索,從最初慎重降壓到目前國際上多個多中心、前瞻性強化降壓試驗的進行,越來越多的學者對腦出血患者的降壓理念發(fā)生了改變,強化降壓治療的安全性也逐漸被大家接受,但其有效性及最佳的血壓調控范圍和臨床獲益的可能機制,仍有很多問題需要解決。2013年05月公布的急性腦出血強化降低血壓試驗(INTERACT-2),90天后主要轉歸評價指標(死亡或嚴重殘疾患者的比例)顯示差別無統(tǒng)計學意義,原因除了開始治療的時間較長(發(fā)病6小時內)、病例納入排除標準及降壓藥物的選擇以外,腦出血后腦損傷的其他病理生理機制如血腫周圍水腫、血腦屏障破壞、炎癥介質上調等也會對臨床預后產生重要影響�；�質金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9, MMP-9)在腦出血后炎癥反應、血腫周圍水腫形成過程中發(fā)揮著重要作用。MMP-9與腦出血后血腫擴大是否相關,強化降壓治療是否影響MMP-9的表達,此類研究目前還不多見。本研究以靜脈點滴硝酸甘油作為主要降壓藥物,使患者收縮壓1小時內控制在130～140mmHg水平并維持24小時,通過觀察超早期(發(fā)病4小時內)強化降壓治療對基底節(jié)區(qū)腦出血患者血腫擴大、血漿MMP-9水平、腦水腫和神經功能的影響,探討基底節(jié)區(qū)腦出血超早期強化降壓治療90天后的臨床結局及其臨床獲益的可能機制。目的：探討超早期強化降壓治療對基底節(jié)區(qū)腦出血血腫擴大、血漿MMP-9、腦水腫和神經功能的影響。方法：本研究為前瞻性研究,由醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。2012年01月～2014年02月在我院神經內科收治的發(fā)病4小時內入院治療的腦出血患者134例,隨機分為兩組。強化降壓組(1小時內收縮壓控制在130～140mmHg):67例,完成顱腦CT檢查和治療的患者共60例,普通降壓組(1小時內收縮壓控制在160～180mmHg):67例,完成顱腦CT檢查和治療的患者共62例,122例患者的年齡、性別等基線資料差別無統(tǒng)計學意義。納入標準：年齡18歲以上；所有患者均符合中國第四屆腦血管病學術會議修訂的標準,且經頭顱CT證實為急性自發(fā)性基底節(jié)、丘腦出血；NIHSS評分≥4分；入院后間隔至少5分鐘測收縮壓,2次收縮壓≥160 mmHg且≤220 mmHg；發(fā)病至開始強化降壓治療時間4 h；出血量30 ml或出血量30 ml不同意手術者且60 ml。排除標準：有明確證據提示腦出血繼發(fā)于腦內異常結構如腫瘤、腦動靜脈血管畸形或繼發(fā)于外傷、梗死后出血、溶栓后出血；嚴重的顱內動脈狹窄;此前30d內有缺血性卒中；繼發(fā)腦室出血,一側側腦室全部積血或兩側側腦室積血1/2以上者；凝血功能障礙者；血小板計數少于50×106/L；對硝酸甘油過敏；計劃行外科手術者；病情較重,入院后24小時很可能死亡,或者深昏迷；患者或家屬不同意入組者。(1)強化降壓組采用靜脈點滴硝酸甘油,濃度為40ug/ml,開始劑量為5ug/min,每3-5分鐘增加5ug/min,在20ug/min時以10～20ug/min遞增,在1小時內使收縮壓控制在130～140mmHg水平,并維持24小時。普通降壓組如果收縮壓180 mmHg則不予降壓藥物,否則通過靜脈點滴硝酸甘油,在1小時內使收縮壓180mmHg,收縮壓低于160mmHg時停止或調整滴速使收縮壓控制在160～180mmHg水平,并維持24小時�；颊呷朐汉蠹纯绦行碾姳O(jiān)測,連續(xù)監(jiān)測血壓,血壓達標前每5min監(jiān)測1次,血壓達標后每15 min監(jiān)測1次。降壓治療過程中觀察心電圖改變,有無頭痛、頭暈、胸悶、心慌、胸痛等癥狀。兩組患者治療24h后參照2011年中國急性腦出血治療指南標準,改用口服或鼻飼管注入依那普利或非洛地平等藥物,血壓維持在160/90mmHg。(2)神經功能評分,在降壓治療前、治療后24h、14d行美國國立衛(wèi)生院神經功能缺損(NIHSS)評分,患者住院不滿14天時,取住院第13天、12天的NIHSS評分代替或隨訪評分。出院后第4周電話或門診隨訪,治療后第90天門診或上門隨訪,行改良Rankin量表(mRS)評分,mRS評分為0-2分為輕中度以下殘疾,mRS評分為3-5分為中重度殘疾,死亡評分為6分。(3)顱腦CT檢查,患者入院時、病情加重或入院后24h、5d行頭顱CT檢查,由兩位以上神經內科或影像科醫(yī)師(對患者分組及治療經過不知情)完成閱片,計算腦出血血腫量和水腫量�；颊呷朐汉�5d強化降壓組完成顱腦CT檢查60例,普通降壓組完成62例�；颊呷绻�在入院24h時未行顱腦CT檢查,取距24h時間點最近的一次顱腦CT代替(不能超過入院后48小時),如果在第5d時未行顱腦CT檢查,取距5d時間點最近的一次顱腦CT代替(不能超過入院后第6天)。血腫量計算方法：血腫量=1/2(AXBXCXD)。A：血腫截面積最大的層面上最長的血腫長徑(cm)。B：同一血腫截面上與A線垂直的最大寬徑(cm)。C：血腫層面數。D：CT掃描層厚(cm)。病灶量計算方法：病灶量代表病灶的體積,即血腫周圍水腫外緣波及的范圍,同上取病灶最大層面的長徑和寬徑,層面數為整個病灶包括水腫波及到的層面數,應用上述公式可估算病灶量。水腫量計算方法：水腫量代表血腫周圍組織的水腫體積,近似為病灶量減去血腫量。血腫擴大標準：參照Kazui標準,先后兩次顱腦CT掃描計算的血腫量分別為V1和V2,如果即V2/V1≥1.4或V2-V1≥12.5 m1為血腫擴大。(4)血漿MMP-9水平的測定,采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA),操作按ELISA試劑盒(美國RD Systems公司)說明書進行�；颊哐�液標本在治療前、治療后第5天采集兩次。抽取靜脈血2～3ml,肝素抗凝,標本采集后于30分鐘內1000g離心15分鐘,提取上清液(血漿)置于-80℃冰箱保存,成批檢測。(5)統(tǒng)計學方法,應用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析,計量資料如果為正態(tài)分布,用均數±標準差(x±s)表示,采用t檢驗,如果為偏態(tài)分布,用中位數(M)及四分位數(P25,P75)表示,采用Mann- Whitney U檢驗。計數資料采用χ2檢驗。P0.05為差異有統(tǒng)計學意義。結果：(1)強化降壓組患者治療1小時后平均收縮壓為145.35±10.54mmHg(46.7%患者收縮壓維持在130～140mmHg)與普通降壓組平均收縮壓163.08±9.96mmHg(74.2%患者收縮壓維持在160～180mmHg)比較,差異有統(tǒng)計學意義(t=-9.552,P=0.000)。強化降壓組患者治療24小時后平均收縮壓為139.77±8.40mmHg(70.0%患者收縮壓達標),與普通降壓組平均收縮壓160.05±10.64mmHg(69.4%患者收縮壓達標)比較, 差異有統(tǒng)計學意義(t=-11.668,P=0.000)。兩組患者無腦梗塞及其他卒中發(fā)生,無嚴重低血壓反應。(2)治療后24h時兩組NIHSS評分中位數為10.0(8.0,12.8)分、10.5(8.0,14.0)分,比較差異無統(tǒng)計學意義(Z=-0.524,P=0.600),提示超早期強化降壓治療安全能耐受。治療后14d強化降壓組NIHSS評分中位數為5.5(3.0,10.0)分,明顯低于普通降壓組8.0(5.0,12.0)分(Z=-2.140,P=0.032),提示超早期強化降壓治療能改善腦出血患者早期的神經功能。治療后90d兩組各有1例患者失訪,強化降壓組評分為中重度殘疾或死亡患者(mRS評分為3～6分)的比例(22.03%,13/59)明顯低于普通降壓組(39.34%,24/61)(χ2=4.214,P=0.040),提示超早期強化降壓治療能改善基底節(jié)區(qū)腦出血患者治療后90天的生活自理能力。(3)強化降壓組治療后24 h時血腫量明顯小于普通降壓組(12.23±7.01ml, 14.66±6.22ml,t=-2.022,P=0.045),血腫擴大患者比例明顯少于普通降壓組(8.33%,24.19%,χ2=5.596,P=0.018),差異有統(tǒng)計學意義,強化降壓組治療后5d水腫量明顯小于普通降壓組(5.01±4.18ml,7.26±6.23ml,t=-2.339,P= 0.021),差異有統(tǒng)計學意義,提示超早期強化降壓治療能夠緩解基底節(jié)區(qū)腦出血治療24h后的血腫擴大,減輕發(fā)病后5d血腫周圍腦組織的水腫程度。(4)治療前兩組患者的血漿MMP-9水平相比無統(tǒng)計學意義(53.37±10.79ng/ml,54.29±10.35ng/ml,t=-0.481,P=0.632).治療后5d兩組患者血漿MMP-9水平均升高,提示MMP-9在腦出血后腦組織損傷中可能發(fā)揮重要作用,但強化降壓組血漿MMP-9水平明顯低于普通降壓組(102.57±14.26ng /m/,110.33±23.58 ng/ml t=-2.179,P=0.031),差異有統(tǒng)計學意義,提示超早期強化降壓治療能夠降低發(fā)病后5d血漿MMP-9水平,進而減輕腦組織損傷。結論：(1)超早期(發(fā)病4小時內)基底節(jié)區(qū)腦出血靜脈點滴硝酸甘油能夠快速安全有效降低并控制血壓。(2)超早期(發(fā)病4小時內)強化降壓治療能緩解基底節(jié)區(qū)腦出血患者治療24小時后的血腫擴大。(3)超早期(發(fā)病4小時內)強化降壓治療能減輕基底節(jié)區(qū)腦出血患者發(fā)病5天后血腫周圍腦組織水腫。(4)超早期(發(fā)病4小時內)強化降壓治療能降低基底節(jié)區(qū)腦出血患者發(fā)病5天后血漿MMP-9水平。(5)超早期(發(fā)病4小時內)強化降壓治療能夠改善基底節(jié)區(qū)腦出血患者早期的神經功能及治療后90天的生活自理能力。

【關鍵詞】：
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R743.34
【目錄】：

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