NEDD9在膀胱癌轉(zhuǎn)移中的作用研究
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《浙江大學(xué)》 2015年
NEDD9在膀胱癌轉(zhuǎn)移中的作用研究
饒大龐
【摘要】:背景:膀胱癌是泌尿生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一,其臨床特點(diǎn)是腫瘤多發(fā)和復(fù)發(fā)率高。目前,已在世界范圍的認(rèn)可的治療方法是根治性手術(shù)為主的綜合療法,但并未給患者生存期帶來(lái)突破性改善。膀胱癌的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,目前引發(fā)膀胱癌死亡的主要原因是演進(jìn)期膀胱癌的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā),認(rèn)為與多基因、多層次的細(xì)胞信號(hào)網(wǎng)絡(luò)紊亂有關(guān),而膀胱癌轉(zhuǎn)移的分子機(jī)理尚不完全明了。因此,尋找能夠作為膀胱癌早期診斷的新治療靶點(diǎn)的生物分子和標(biāo)記物,明確膀胱癌發(fā)生、發(fā)展及浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制具有重要的意義。NEDD9 (Neural precursor cell Expressed Developmentally Down-regulated 9)是一種細(xì)胞骨架蛋白,在多種常見惡性腫瘤組織中呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài),并已證實(shí)其是一種與腫瘤發(fā)生、侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)的分子,在腫瘤的發(fā)展過程中發(fā)揮重要的作用。然而對(duì)NEDD9在膀胱癌中所發(fā)揮作用的研究在國(guó)內(nèi)外鮮有文獻(xiàn)報(bào)道。NEDD9和膀胱癌的發(fā)生發(fā)展是否有相關(guān)性是本研究需要探討的核心。目的:檢測(cè)膀胱癌組織和正常正常膀胱組織中NEDD9 mRNA及蛋白的表達(dá),并分析其與膀胱癌浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移的關(guān)系。上調(diào)或下調(diào)膀胱癌細(xì)胞株中NEDD9的表達(dá),觀察NEDD9表達(dá)水平改變對(duì)膀胱癌細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡、轉(zhuǎn)移及侵襲力的影響。方法:1. NEDD9在膀胱癌組織及癌旁組織中的表達(dá)差別及意義收集24對(duì)配對(duì)的組織標(biāo)本,采用熒光定量RT-PCR、免疫組化SP法及Western blot檢測(cè)各組組織中NEDD9mRNA及蛋白的相對(duì)表達(dá)量;并統(tǒng)計(jì)分析NEDD9在膀胱癌及癌旁膀胱黏膜組織中的表達(dá)差異,以及NEDD9表達(dá)量與膀胱癌分化程度的相關(guān)性。2. NEDD9對(duì)膀胱癌細(xì)胞增殖、凋亡、遷移和侵襲的影響采用熒光定量RT-PCR及western blot法分析膀胱癌細(xì)胞株EJ,T24,5637,RT-4中NEDD9本底表達(dá)水平,利用NEDD9過表達(dá)腺病毒及NEDD9 siRNA,上調(diào)或下調(diào)膀胱癌細(xì)胞株中NEDD9的表達(dá),運(yùn)用MTT法,流式細(xì)胞技術(shù),單層細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn),transwell小室遷移及侵襲實(shí)驗(yàn),觀察NEDD9表達(dá)水平改變對(duì)膀胱癌細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡、轉(zhuǎn)移及侵襲力的影響。結(jié)果:1. NEDD9在膀胱癌組織中及癌旁組織中的表達(dá)差別及意義在收集的24例膀胱癌組織標(biāo)本中,免疫組化結(jié)果顯示與正常膀胱組織相比,高、低分化膀胱癌組織中NEDD9的染色均升高,低分化膀胱癌組織中NEDD9的升高尤為明顯;熒光定量RT-PCR結(jié)果顯示與癌旁組織相比,低分化膀胱癌組織中NEDD9 mRNA表達(dá)水平顯著升高,而高分化膀胱癌組織中NEDD9 mRNA表達(dá)水平無(wú)顯著差異;Western Blot結(jié)果顯示與癌旁組織相比,低分化膀胱癌組織中NEDD9蛋白表達(dá)量也表現(xiàn)為明顯升高。2. NEDD9膀胱癌細(xì)胞增殖、凋亡、遷移和侵襲的影響熒光定量RT-PCR及western blot檢測(cè)顯示NEDD9在膀胱癌細(xì)胞株EJ,5637,T24,RT-4均有表達(dá),其中EJ細(xì)胞中表達(dá)水平最低,而5637細(xì)胞中表達(dá)水平最高。敲低5637細(xì)胞中NEDD9后培養(yǎng)84h后,可觀察到其生長(zhǎng)與對(duì)照組相比收到顯著抑制,而流式細(xì)胞凋亡檢測(cè)顯示5637-NEDD9 siRNA組的凋亡比例比5637-NC組提高近10%,提示敲低NEDD9可抑制5637細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)凋亡。NEDD9過表達(dá)促進(jìn)EJ細(xì)胞劃痕愈合,可以提高transwell小室遷移及侵襲實(shí)驗(yàn)中的穿膜細(xì)胞數(shù),反之5637-NEDD9 siRNA組的劃痕愈合能力減弱,且穿過基底膜的細(xì)胞數(shù)量顯著下降。結(jié)論:1. NEDD9蛋白及其mRNA在膀胱癌組織中呈高表達(dá),其表達(dá)量與膀胱癌的分化程度密切相關(guān)。提示NEDD9有望成為膀胱癌侵襲轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)指標(biāo),且可望成為膀胱癌靶向治療的有效靶點(diǎn)。2. NEDD9 siRNA能顯著下調(diào)膀胱癌5637細(xì)胞中NEDD9的表達(dá),抑制細(xì)胞增值,并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,降低細(xì)胞的遷移及侵襲力。NEDD9過表達(dá)腺病毒可顯著提高膀胱癌EJ細(xì)胞中NEDD9的表達(dá)水平,可促進(jìn)EJ細(xì)胞的遷移及侵襲。提示NEDD9在膀胱癌細(xì)胞增殖、凋亡及侵襲力方面發(fā)揮著重要作用。
【關(guān)鍵詞】:
【學(xué)位授予單位】:浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】:博士
【學(xué)位授予年份】:2015
【分類號(hào)】:R737.14
【目錄】:
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本文編號(hào):189825
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