基于C-H活化合成氮雜環(huán)功能小分子及天然產(chǎn)物的研究
發(fā)布時間：2021-08-09 11:17
氮雜環(huán)是天然產(chǎn)物及活性藥物分子中的常見結(jié)構(gòu),尤其是α取代的四氫異喹啉和喹啉結(jié)構(gòu)。此類化合物不僅具有良好、廣泛的生物活性,而且是有機合成和生物合成中的重要中間體。從紫堇屬植物分離得到的四氫巴馬亭擁有良好的鎮(zhèn)靜催眠效果,臨床上用于治療心臟疾病和肝損傷；從防己科植物黃藤的干燥藤莖中分離得到的巴馬亭,具有廣譜抗菌效果,已成功用于臨床；諾斯卡品作為阿片受體激動劑,具有良好的鎮(zhèn)咳效果,同時對多種癌癥和缺氧型中風(fēng)病人有效；甲氧夫啉作為人工合成的阿片受體調(diào)節(jié)劑,成癮性小,安全性高,極有可能成為上市藥品；索非那新作為毒蕈鹼M3受體拮抗劑,臨床上用于治療膀胱過渡活動癥；人工合成的甲氟喹和英多喹都具有良好的抗瘧效果,其中甲氟喹己成功用于臨床治療；犬尿喹啉酸能拮抗興奮性氨基酸和煙堿受體,用于控制神經(jīng)退化紊亂。鑒于此類化合物的重要性,其合成研究受到廣泛的關(guān)注,其中最常用的方法包括皮克特-斯彭格勒縮合、比施勒-納皮耶拉爾斯基反應(yīng)、弗里德蘭德-普菲青格反應(yīng)及波瓦羅夫反應(yīng)。近十年間,利用C-H鍵活化合成此類化合物成為一種新的選擇。鑒于其原子經(jīng)濟性、無需前官能化等優(yōu)點而得到了廣泛的關(guān)注,如今已有多種方法實現(xiàn)α取代N-芳基四氫異喹啉的合成。然而芳基的難以脫除導(dǎo)致了差的官能團兼容和在應(yīng)用上的局限；對于保護基易脫除底物的修飾,由于反應(yīng)活性降低,只有少數(shù)成功的報道。每種方法適用的親核試劑類型單一而無法實現(xiàn)多樣性合成,而且需要劇烈的反應(yīng)條件。因此發(fā)展實用及有效的方法來實現(xiàn)保護基易脫除的底物與多類型親核試劑間的C-H鍵氧化官能化并實現(xiàn)多樣性合成是確實有必要的。在第二章,我們發(fā)展了一種實用、非金屬參與的C-H鍵氧化官能化體系。在溫和條件下Ph3CClO4可調(diào)控保護基易脫除的N-芐基和N-烯丙基氨基甲酸酯的α位C-H鍵修飾,而且親核試劑類型廣泛。體系具有良好的官能團兼容性,多種類型的底物及有機硼試劑都能應(yīng)用于此體系,而且醛、酮、富電子芳基等物質(zhì)可直接作為親核試劑參與反應(yīng)實現(xiàn)交叉脫氫偶聯(lián)。通過引入手性輔基的方法解決了產(chǎn)物立體選擇性問題,并順利地應(yīng)用此法合成了活性天然產(chǎn)物及其類似物。細(xì)胞毒活性測定結(jié)果不僅說明了部分化合物具有一定的抗癌效果,更證明了此方法可快速、多樣性地構(gòu)建目標(biāo)化合物庫,為活性分子的發(fā)現(xiàn)提供有效的途徑。最后我們采用同位素標(biāo)記及其他手段對反應(yīng)機理進行了研究和驗證。同時,此類有生物活性的四氫異喹啉生物堿在C1位置都具有特定的立體構(gòu)型,已有多種報道來實現(xiàn)其立體選擇性合成。然而,基于C-H活化來合成此類物質(zhì)的方法還非常少見。最近,Chi課題組了報道了金屬、有機共同催化的N-芳基四氫異喹啉與醛的對映選擇性交叉脫氫偶聯(lián)。盡管產(chǎn)物有優(yōu)秀的對映選擇性,但芳基保護基的難以脫除限制了其應(yīng)用。因此,我們發(fā)展了DDQ調(diào)控的非金屬參與的有機催化N-�；臍洚愢c醛的對映選擇性氧化脫氫偶聯(lián)。帶有芐基、酯基、鹵素及雙鍵等多種官能團的醛都能順利地進行反應(yīng),其相應(yīng)的產(chǎn)物有較高的收率及優(yōu)秀的光學(xué)純度。得到的產(chǎn)物可通過簡單的轉(zhuǎn)化生成β-氨基醇,一種NMDA-NR2B受體拮抗劑。同時利用核磁NOESY效應(yīng)和Mosher法確定了產(chǎn)物的相對構(gòu)型和絕對構(gòu)型。此法為手性α取代四氫異喹啉的合成提供了一種簡單有效可行的方法。在第四章,我們發(fā)展了一種合成取代喹啉的新方法。在金屬銅鹽催化下,NHPI/O2體系可調(diào)控甘氨酸衍生物與烯烴的串連反應(yīng)來合成喹啉衍生物,是O2作為最終氧化劑在C-H氧化官能化中為數(shù)不多的成功應(yīng)用之一,避免了C-H氧化修飾需要試劑量氧化劑的缺點并減少了副產(chǎn)物的產(chǎn)生。對烯烴的擴展證明芳香烯烴和烷基烯烴都可以作為相應(yīng)的親核試劑；在底物的擴展中發(fā)現(xiàn)多種官能團都能和體系良好地兼容,證明體系具有通用性。此方法可實現(xiàn)取代喹啉高效、簡便、快速及多樣性的合成。綜上所述,我們的工作集中于經(jīng)C-H鍵活化合成有機功能小分子的研究。前兩部分介紹了N-�；臍洚愢奶�?xì)滏I氧化官能化研究,實現(xiàn)了α-取代四氫異喹啉生物堿的快速、多樣性及對映選擇性合成,為此類分子化合物庫的快速構(gòu)建和藥物發(fā)現(xiàn)提供了實用的新方法。最后一部分介紹了經(jīng)C-H鍵活化合成取代喹啉的新方法,該方法以氧氣為最終氧化劑,避免了化學(xué)計量氧化劑的實用和副產(chǎn)物的產(chǎn)生,為喹啉生物堿的合成提供了新的途徑。
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【學(xué)位級別】：博士
頁數(shù)：313
文章目錄
中文摘要
英文摘要
符號說明
第1章 文獻綜述
1.1 四氫異喹啉生物堿
1.1.1 α-芐基四氫異喹啉生物堿
1.1.2 α-苯乙基四氫異喹啉生物堿
1.1.3 α-芳基四氫異喹啉生物堿
1.1.4 α-烷基四氫異喹啉生物堿
1.2 喹啉生物堿
1.3 四氫異喹啉與喹啉的傳統(tǒng)合成
1.3.1 四氫異喹啉的傳統(tǒng)合成
1.3.2 喹啉的傳統(tǒng)合成
1.4 碳?xì)滏I活化
1.5 四氫異喹啉與喹啉的碳?xì)浠罨铣?/div>
1.5.1 N-芳基四氫異喹啉的碳?xì)湫揎?/div>
1.5.2 N-�；臍洚愢奶�?xì)湫揎?/div>
1.5.3 喹啉的碳?xì)浠罨铣?/div>
1.6 結(jié)語
參考文獻
第2章 非金屬參與的THIQ多樣性C-H修飾及天然產(chǎn)物全合成
2.1 背景介紹
2.1.1 三苯基碳正離子
2.1.2 有機硼試劑
2.2 模型反應(yīng)的建立與條件優(yōu)化
2.2.1 模型反應(yīng)的建立
2.2.2 反應(yīng)條件的優(yōu)化
2.3 親核試劑及氮雜環(huán)的擴展
2.3.1 親核試劑的擴展
2.3.2 氮雜環(huán)的擴展
2.4 合成應(yīng)用
2.5 機理研究
2.6 生物活性評價
2.7 實驗部分
2.7.1 化合物合成及表征數(shù)據(jù)
2.7.2 反應(yīng)機理研究
2.7.3 細(xì)胞毒活性評價
2.8 小結(jié)
參考文獻
第3章 有機小分子催化THIQ與醛的不對稱脫氫交叉偶聯(lián)
3.1 背景
3.1.1 手性及手性氮雜環(huán)
3.1.2 手性THIQ的合成策略
3.2 模型反應(yīng)及條件優(yōu)化
3.2.1 模型反應(yīng)的建立
3.2.2 反應(yīng)條件的優(yōu)化
3.3 醛及氮雜環(huán)的擴展
3.3.1 醛的擴展
3.3.2 氮雜環(huán)的擴展
3.4 產(chǎn)物衍生化
3.5 產(chǎn)物構(gòu)型的確定
3.5.1 相對構(gòu)型的確定
3.5.2 絕對構(gòu)型的確定
3.6 實驗及化合物表征
3.7 小結(jié)
參考文獻
第4章 以氧氣為氧化劑的取代喹啉的碳?xì)浠罨铣?/div>
本文編號：194825
4.1 背景
4.2 反應(yīng)條件優(yōu)化
4.2.1 對氧化劑的篩選
4.2.2 對催化劑及用量的篩選
4.2.3 對溫度及溶劑的篩選
4.3 烯烴及底物的擴展
4.3.1 烯烴的擴展
3.3.2 底物的擴展
4.4 實驗及化合物表征
4.5 小結(jié)
參考文獻
致謝
發(fā)表文章目錄
附錄：化合物譜圖分析
附件
[1]天然產(chǎn)物衍生物P-13抑制STAT3信號通路以及治療肝損傷的機理研究[D]. 黃慧.中國科學(xué)院大學(xué)(中國科學(xué)院上海藥物研究所) 2019
[2]海洋微生物來源具有生物活性的天然產(chǎn)物[D]. Najeeb Akhter.浙江大學(xué) 2018
[3]計算機技術(shù)在天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)和活性研究中的應(yīng)用[D]. 張壽德.上海交通大學(xué) 2012
[4]扁板海綿屬海綿聚酮類天然產(chǎn)物集群式合成研究[D]. 李欽功.清華大學(xué) 2019
[5]抗腫瘤天然產(chǎn)物Ceratamine A及其衍生物的全合成[D]. 馮啟國.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 2014
[6]天然產(chǎn)物Neoalbaconol抗腫瘤生物學(xué)效應(yīng)與機制研究[D]. 鄧啟盼.中南大學(xué) 2012
[7]藤黃屬植物中B型PPAPs類天然產(chǎn)物合成及結(jié)構(gòu)修飾研究[D]. 王麗萍.上海中醫(yī)藥大學(xué) 2019
[8]5-位不含側(cè)鏈的PPAPs類化合物的合成及結(jié)構(gòu)修飾研究[D]. 唐躍勛.上海中醫(yī)藥大學(xué) 2019
[9]酮類天然產(chǎn)物異巴西紅厚殼素的抗肝癌活性及其作用機制研究[D]. 袁星.第二軍醫(yī)大學(xué) 2015
[10]若干皂苷衍生物的合成和生物活性研究及天然產(chǎn)物Betavulgaroside Ⅲ的全合成[D]. 朱石磊.中國海洋大學(xué) 2008
本文編號：194825
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