發(fā)布時間：2018-01-07 15:28

  本文關(guān)鍵詞：腎—骨髓聯(lián)合移植誘導(dǎo)免疫耐受患者外周血B淋巴細胞重構(gòu)動態(tài)及HLA反應(yīng)性分析　出處：《吉林大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：背景:移植器官的排異反應(yīng)是導(dǎo)致移植物功能喪失的重要原因,而長期應(yīng)用免疫抑制藥物所導(dǎo)致的的副作用嚴重影響器官移植患者術(shù)后存活率及生存質(zhì)量。因此使同種異體器官移植受者達到對供體器官的免疫耐受一直是器官移植的理想狀態(tài)。B淋巴細胞是器官移植領(lǐng)域重要的一類淋巴細胞。以往有研究發(fā)現(xiàn),腎臟移植患者一些特定的B淋巴細胞優(yōu)勢亞群及B淋巴細胞的基因表達特征可作為誘導(dǎo)耐受的標志。這些發(fā)現(xiàn)表明,B淋巴細胞在免疫耐受建立及維持方面發(fā)揮了一定的作用。在器官移植領(lǐng)域,誘導(dǎo)免疫耐受的相關(guān)研究及臨床試驗取得了一定的臨床療效。其中,哈佛大學(xué)麻省總醫(yī)院應(yīng)用改良方案(ITN 036)實施了腎-骨髓聯(lián)合移植,部分器官移植患者獲得了良好的臨床效果。本課題旨在研究4例接受腎-骨髓聯(lián)合移植誘導(dǎo)免疫耐受的患者外周血B淋巴細胞的重構(gòu)及術(shù)后不同時間點血清抗體對HLA的反應(yīng)性,為進一步研究B淋巴細胞在器官移植免疫耐受建立中發(fā)揮的作用提供理論及實驗依據(jù)。方法:應(yīng)用改良方案實施的腎-骨髓聯(lián)合移植患者共5例,其中1例術(shù)后6個月時因血栓性微血管病移植腎功能喪失,因此此例患者未納入后續(xù)研究。余下的4例患者,器官移植術(shù)后免疫抑制劑開始逐漸減量并于術(shù)后第8個月停用所有免疫抑制劑。3例患者術(shù)后4~5年時間內(nèi)移植腎功能保持穩(wěn)定。1例患者停用免疫抑制后2個月時出現(xiàn)了急性T淋巴細胞介導(dǎo)的排異反應(yīng),并隨即出現(xiàn)了移植腎腎盂腎炎,應(yīng)用抗菌素治療。重新應(yīng)用免疫抑制劑,但該患者的移植腎功能未完全恢復(fù)。共4例患者被納入本研究,我們利用流式細胞技術(shù)檢測腎-骨髓聯(lián)合移植患者不同時間點外周血B淋巴細胞亞群分布,并利用下一代基因測序技術(shù)(next generation sequencing)分析免疫球蛋白重鏈可變區(qū)分布狀態(tài)。應(yīng)用Luminex技術(shù)檢測移植術(shù)后不同時間點患者血清對HLA抗原的反應(yīng)性。結(jié)果:研究發(fā)現(xiàn),腎移植術(shù)后1年左右,所有移植患者外周血B淋巴細胞計數(shù)恢復(fù)術(shù)前水平,1例患者B淋巴細胞重構(gòu)延遲。此患者移植后10個月因排異反應(yīng)移植腎失功,其余患者均停用免疫抑制劑并達到免疫耐受。在B淋巴細胞重構(gòu)過程中,伴隨有高頻度的CD20+CD24highCD38high過渡性B淋巴細胞出現(xiàn),并表現(xiàn)為多樣性的細胞克隆圖譜。值得關(guān)注的是,全部4例患者盡管在移植術(shù)后6個月左右時外周血B淋巴細胞計數(shù)仍然很低且B淋巴細胞克隆多樣性很有限,但此時間點4例患者外周血均檢測出CD20+CD27+記憶性B淋巴細胞的優(yōu)勢亞群。通過計算術(shù)后各時間點免疫球蛋白重鏈可變(immunoglobulin heavy chain variable region,IGHV)多樣性指數(shù)-香農(nóng)指數(shù)(shannon diversity index,SDI)發(fā)現(xiàn),所有腎-骨髓聯(lián)合移植患者在術(shù)后D182時間點的IGHV基因序列的SDI明顯低于術(shù)前,此指數(shù)在術(shù)后1年左右逐漸恢復(fù)。對腎-骨髓聯(lián)合移植患者不同時間點B淋巴細胞IGHV基因序列的體細胞突變檢測顯示,除了patient 7,其它患者IGHV基因序列的體細胞突變率在術(shù)后D182時間點顯著升高,而patient 7是唯一1例在術(shù)后D182時間點檢出過渡性B淋巴細胞的患者,因此該患者此時間點的B淋巴細胞IGHV基因序列高頻體細胞突變(somatic hypermutation,SHM)率呈下降趨勢。通過檢測患者術(shù)后不同時間點血清對HLA抗原的反應(yīng)性發(fā)現(xiàn),patient 6術(shù)后D182的血清對多種HLA I類抗原分子反應(yīng)陽性,且產(chǎn)生了供體特異性抗體(donor specific antibody,DSA)。patient 7術(shù)后D14及術(shù)后D20時間點的血清對數(shù)個HLA抗原具有弱反應(yīng)性,此時間點產(chǎn)生的是非供體特異性抗體(non-donor specific antibody,NDSA)。patient 9術(shù)后D121時間點的血清對多種HLA I類抗原及II類抗原均有強反應(yīng)性,此患者在該時間點不僅產(chǎn)生了DSA,同時也產(chǎn)生了自身反應(yīng)性抗體。結(jié)論:我們的研究揭示了腎-骨髓聯(lián)合移植患者外周血中體細胞突變的記憶性B淋巴細胞的存在,此類細胞很可能是躲過器官移植前B淋巴細胞清除劑后殘留的細胞,并伴隨移植患者免疫耐受的建立過程。需要進一步的研究用以揭示這類記憶性B細胞的功能特性進而評估其在免疫耐受誘導(dǎo)中的潛在作用。
[Abstract]:Background : The rejection of transplant organs is an important cause of the loss of graft function , and the effect of long - term application of immunosuppressive drugs on the survival and survival of patients with organ transplantation has been studied . Conclusion : The results show that there is a strong reactivity for HLA class I antigens and HLA class II antigens in patients after operation D14 and D20 after operation . Conclusion : Our study has revealed that the presence of donor specific antibody ( NDSA ) in peripheral blood of patient 7 and the establishment of donor specific antibody ( NDSA ) . Conclusion : Our study has revealed that there is a potential role in immune tolerance induction in patients with HLA class I antigens after D14 and D20 after operation .

【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R699.2

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本文編號：1393174