發(fā)布時(shí)間：2016-11-15 14:03

  本文關(guān)鍵詞：炎癥反應(yīng)在未成熟腦損傷發(fā)生發(fā)展中的作用，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《鄭州大學(xué)》 2015年

炎癥反應(yīng)在未成熟腦損傷發(fā)生發(fā)展中的作用

畢丹  

【摘要】：研究背景腦性癱瘓(簡(jiǎn)稱腦癱)是指主要由圍生期因素導(dǎo)致新生兒腦損傷所遺留的運(yùn)動(dòng)損傷綜合征,是導(dǎo)致兒童傷殘的首要原因,目前已成為世界性的公共衛(wèi)生難題。研究顯示,宮內(nèi)感染和缺氧缺血性腦損傷是腦癱發(fā)生的兩個(gè)主要致病因素,兩者主要通過炎癥反應(yīng)機(jī)制介導(dǎo)腦損傷,導(dǎo)致腦癱的發(fā)生。大量細(xì)胞因子在炎癥反應(yīng)過程中被激活并相互作用、相互影響,共同參與調(diào)節(jié)機(jī)體的病理生理過程,是不同致病因素導(dǎo)致腦損傷的共同路徑。此外,炎癥反應(yīng)和早期的免疫反應(yīng)可部分重疊,兩者均可通過誘導(dǎo)細(xì)胞因子釋放增加參與機(jī)體的炎癥進(jìn)程,由于早產(chǎn)兒免疫功能不成熟,常常存在神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)免疫功能的失調(diào),包括Th細(xì)胞亞群失衡,以及Th相關(guān)細(xì)胞因子的分泌異常,導(dǎo)致CNS的炎性病變而引起腦損傷。因此,深入探討炎癥反應(yīng)及其炎性細(xì)胞因子的變化在未成熟腦損傷機(jī)制的研究中具有重要意義。胎兒或新生兒期的炎癥反應(yīng)可以持續(xù)至兒童期,提示腦癱的發(fā)生可能與外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)炎性細(xì)胞因子的持續(xù)作用有關(guān),而細(xì)胞因子水平的變化受基因的調(diào)控,因此,研究炎性細(xì)胞因子基因多態(tài)性有助于揭示其與腦癱易感性之間的關(guān)系。白細(xì)胞介素(Interleukin,IL)-6、IL-8、IL-10和IL-17A是具有廣泛生物學(xué)活性的多肽類細(xì)胞因子,在機(jī)體炎癥反應(yīng)過程中發(fā)揮重要作用,與新生兒腦損傷及腦癱關(guān)系密切,但是關(guān)于IL-6、IL-8、IL-10和IL-17A單核苷酸多態(tài)性(SNPs)在小兒腦癱中的聯(lián)合研究,目前尚未見報(bào)道。表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis,SE)是我們生活環(huán)境中廣泛存在的一種細(xì)菌,在NICU有高感染率,與早產(chǎn)兒感染關(guān)系密切,是導(dǎo)致早產(chǎn)兒菌血癥、晚發(fā)型敗血癥及血管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)性感染的最常見致病菌。流行病學(xué)研究顯示早產(chǎn)兒SE感染與腦損傷之間存在相關(guān)性,可能與早產(chǎn)兒大腦發(fā)育不成熟及免疫力低下有關(guān)。研究表明SE可部分通過Toll樣受體-2(TLR2)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)而引起早產(chǎn)兒腦損傷,但確切的反應(yīng)機(jī)制目前仍不清楚。新生兒雖然免疫功能不成熟,但并非完全免疫缺陷,仍有一定的免疫應(yīng)答能力。在未成熟腦缺氧缺血性腦損傷模型中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞(CD4+和CD8+)和B細(xì)胞出現(xiàn)在損傷部位,以及Th細(xì)胞亞群相關(guān)的細(xì)胞因子高表達(dá),提示細(xì)胞免疫/炎癥反應(yīng)參與了缺氧缺血性腦損傷的發(fā)生發(fā)展過程。本研究將以早產(chǎn)腦損傷及其嚴(yán)重后遺癥腦癱為研究對(duì)象,通過臨床研究以及動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)研究,從基因調(diào)控、感染及缺氧缺血引起的免疫失調(diào)等方面探索炎癥反應(yīng)在未成熟腦損傷發(fā)生發(fā)展中的作用,為腦癱的預(yù)防、診斷和治療提供理論基礎(chǔ)。第一部分炎性細(xì)胞因子基因多態(tài)性與腦癱的關(guān)聯(lián)性研究目的采用大樣本病例-對(duì)照研究,通過分析腦癱患兒IL-6、IL-8、IL-10和IL-17A基因多態(tài)性及其相應(yīng)蛋白表達(dá)水平,在中國漢族人群中探討炎性細(xì)胞因子和腦癱易感性之間的關(guān)系。方法本研究選擇713例腦癱患兒作為腦癱組,同期隨機(jī)選取753例體檢兒童為正常對(duì)照組,兩組年齡比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。分別選擇1.IL-6基因的5個(gè)SNP位點(diǎn)(rs1800796,rs2069837,rs2066992,rs2069840和rs10242595);2.IL-8基因的4個(gè)SNP位點(diǎn)(rs4073、rs2227307、rs2227306和rs2227543);3.IL-10基因的5個(gè)SNP位點(diǎn)(rs3024490、rs1800896、rs1800872、rs3021094和rs1518110);4.IL-17A基因的5個(gè)SNP位點(diǎn)(rs3819025、rs3748067、rs2275913、rs8193036和rs3819024),共19個(gè)SNP位點(diǎn),使用Massarray分型技術(shù)對(duì)兩組的研究對(duì)象進(jìn)行基因分型。從上述兩組中選取85例腦癱患兒及75例正常對(duì)照兒童,使用液相芯片技術(shù)Luminex檢測(cè)外周血IL-6、IL-8、IL-10和IL-17水平。使用SHEsis在線軟件進(jìn)行基因數(shù)據(jù)分析,每個(gè)SNP的多重檢驗(yàn)均使用SNPSp D在線系統(tǒng)進(jìn)行校正。使用Student’s t檢驗(yàn)、Mann-Whitney’s檢驗(yàn)及單因素方差分析進(jìn)行蛋白數(shù)據(jù)分析,以P0.05作為差異有無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的檢驗(yàn)水準(zhǔn)。結(jié)果1.IL-6、IL-8和IL-10所有SNP位點(diǎn)的等位基因及基因型頻率分布在腦癱組和正常對(duì)照組中均沒有顯著性差異(P0.05);而IL-17A的rs3819024位點(diǎn)的等位基因型及基因型頻率分布存在顯著性差異(P=0.009,SNPSp D校正后P=0.027;P=0.005,SNPSp D校正后P=0.015)。2.亞組分析顯示:(1)IL-6 rs2069837位點(diǎn)的等位基因頻率在男性腦癱組與男性對(duì)照組之間存在顯著性差異(P=0.009,SNPSp D校正后P=0.027);(2)IL-6 rs2069837位點(diǎn)的等位基因頻率在男性痙攣型腦癱組與男性對(duì)照組中的分布存在顯著性差異(P=0.007,SNPSp D校正后P=0.021);(3)IL-6 rs1800796和rs2066992位點(diǎn)的基因型頻率在男性腦癱伴PVL組與男性對(duì)照組中的分布存在差異(P=0.014,SNPSp D校正后P=0.042;P=0.013,SNPSp D校正后P=0.039);(4)IL-10 rs3024490位點(diǎn)的等位基因和基因型頻率在痙攣型四肢癱組與對(duì)照組之間存在顯著性差異(P=0.004,SNPSp D校正后P=0.012;P=0.005,SNPSp D校正后P=0.015);(5)IL-17A rs2275913的等位基因和基因型頻率在痙攣型四肢癱組與對(duì)照組之間存在顯著性差異(P=0.002,SNPSp D校正后P=0.006;P=0.006,SNPSp D校正后P=0.018),而rs3819024位點(diǎn)與痙攣型四肢癱存在強(qiáng)相關(guān)性(P=0.000,P=0.000)。3.外周血IL-6、IL-10和IL-17水平在腦癱組中高于對(duì)照組(P均0.05),且基因分型可影響IL-6和IL-10的蛋白合成,IL-8水平在兩組中無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。結(jié)論1.IL-6基因多態(tài)性與腦癱的易感性相關(guān),以與性別相關(guān)聯(lián)的方式參與了腦癱的發(fā)病過程,并與男性腦癱患兒中PVL的形成有關(guān)。2.IL-6和IL-10的基因多態(tài)性可影響外周血IL-6及IL-10相應(yīng)蛋白水平,參與腦癱的發(fā)生發(fā)展,IL-10和IL-17A基因多態(tài)性與痙攣型四肢癱相關(guān)。第二部分表皮葡萄球菌感染在未成熟腦損傷中的作用目的采用1日齡新生小鼠,通過頸外靜脈注射表皮葡萄球菌(SE)建立炎癥性腦損傷模型,探討SE感染造成未成熟腦損傷的可能機(jī)制。方法采用1日齡C57BL/6J野生型(WT)和TLR2基因敲除(TLR2-/-)小鼠,通過頸外靜脈注射活SE,建立SE感染模型,所有注射動(dòng)物隨機(jī)分為SE組和無菌生理鹽水(Saline)對(duì)照組。不同時(shí)間點(diǎn)處死取外周血、腦脊液(CSF)、腦組織、肝臟及脾臟等組織勻漿后進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)并觀察細(xì)菌菌落計(jì)數(shù)(CFUs);Luminex技術(shù)測(cè)定外周血和腦組織的細(xì)胞因子,觀察外周和中樞炎癥反應(yīng)情況;基因芯片技術(shù)測(cè)定TLR信號(hào)通路相關(guān)基因,觀察TLR信號(hào)基因的表達(dá)情況;取腦組織進(jìn)行MAP-2和MBP免疫組化染色,評(píng)估腦損傷程度。結(jié)果1.小鼠體內(nèi)的SE清除情況:(1)在WT小鼠中,外周血及器官組織的CFUs在SE注射后4小時(shí)最高,隨著時(shí)間延長逐漸下降,在注射后48小時(shí)基本消失;(2)在TLR2-/-小鼠中,外周血及器官組織的CFUs在SE注射后的各時(shí)間點(diǎn)均高于WT小鼠,并延遲至注射后72小時(shí)才基本消失;(3)CSF于任何時(shí)間點(diǎn)均未檢測(cè)出CFU。2.SE感染對(duì)小鼠外周及腦組織炎癥因子的影響:(1)注射后6小時(shí),WT和TLR2-/-小鼠各自外周血IL-6,CCL2,CXCL1和IL-12p40水平在SE組中均明顯高于Saline對(duì)照組,且SE注射后,TLR2-/-小鼠外周血CCL2和IL-12p40水平顯著高于WT小鼠;(2)注射后6小時(shí),WT和TLR2-/-小鼠各自腦勻漿中僅CCL2水平在SE組明顯高于Saline對(duì)照組,而其它細(xì)胞因子水平未見明顯變化(P0.05)。3.SE感染對(duì)體循環(huán)及神經(jīng)系統(tǒng)白細(xì)胞(WBC)募集的影響:(1)注射后6小時(shí),WT和TLR2-/-小鼠各自外周血及CSF的WBC計(jì)數(shù)在SE組均明顯高于saline對(duì)照組;(2)注射后24小時(shí),WT和TLR2-/-小鼠各自外周血及CSF的WBC計(jì)數(shù)均無顯著性差異(P0.05)。4.SE感染對(duì)大腦Caspase-3活性的影響:注射后6小時(shí),SE組與Saline對(duì)照組比較,Caspase-3活性在WT小鼠中明顯增強(qiáng),而在TLR2-/-小鼠中未見明顯變化(P0.05)。5.SE感染對(duì)大腦TLR信號(hào)通路相關(guān)基因表達(dá)的影響:在WT小鼠中,注射后:(1)6小時(shí),SE組和Saline對(duì)照組比較,TLR2、干擾素調(diào)節(jié)因子-1(IRF-1)和前列腺素內(nèi)過氧化物合酶2(PTGS2)的基因表達(dá)量選擇性上調(diào);(2)24小時(shí),SE組和Saline對(duì)照組比較,IRF-1和NFκBiβ(核轉(zhuǎn)錄因子NFκB的抑制劑)的基因表達(dá)量選擇性上調(diào)。6.SE感染對(duì)腦損傷程度的影響:(1)SE組和Saline對(duì)照組比較,14日齡小鼠的大腦白質(zhì)及灰質(zhì)體積在WT和TLR2-/-小鼠中均明顯減低;(2)SE組和Saline對(duì)照組比較,14日齡小鼠的大腦小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量在WT和TLR2-/-小鼠之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。結(jié)論1.SE感染可導(dǎo)致新生1日齡小鼠外周及腦組織炎癥反應(yīng),在細(xì)菌未進(jìn)入腦脊液的情況下可影響未成熟大腦的發(fā)育。2.SE感染在生命早期可能通過TLR2依賴途徑參與早產(chǎn)兒腦損傷,但隨著感染時(shí)間延長,非TLR2依賴的途徑可能被激活,參與未成熟腦損傷的發(fā)生發(fā)展過程。第三部分缺氧缺血后免疫/炎癥反應(yīng)在未成熟腦損傷中的作用目的采用5日齡新生小鼠,建立缺氧缺血(HI)早產(chǎn)腦損傷模型,探索缺氧缺血后細(xì)胞免疫/炎癥反應(yīng)在未成熟腦損傷中的作用。方法采用5日齡野生型小鼠建立HI早產(chǎn)腦損傷模型:結(jié)扎左側(cè)頸總動(dòng)脈,并將小鼠置于10%的氧氣分別持續(xù)缺氧50分鐘、70分鐘和80分鐘,于不同時(shí)間點(diǎn)處死取腦組織固定,進(jìn)行硫素/品紅酸染色以及MAP-2和MBP免疫組化染色,評(píng)估小鼠腦損傷程度,根據(jù)腦損傷程度選擇合適的缺氧持續(xù)時(shí)間,以更好地模擬早產(chǎn)兒腦損傷。選擇合適的缺氧持續(xù)時(shí)間后,分別于不同時(shí)間點(diǎn)處死取腦組織,進(jìn)行大腦TREM-2/DAP12、Iba-1和DAPI三重免疫熒光染色,觀察TREM-2和DAP12陽性細(xì)胞在大腦中的分布情況;并使用RT-PCR技術(shù)檢測(cè)腦組織CD4+T淋巴細(xì)胞亞群相關(guān)細(xì)胞因子的m RNA表達(dá)水平,觀察HI后的免疫/炎癥反應(yīng)狀態(tài)。結(jié)果1.HI對(duì)腦損傷程度的影響:(1)HI后3天,HI-50分鐘組(即持續(xù)缺氧時(shí)間為50分鐘)中僅3/12(25%)的小鼠出現(xiàn)肉眼可見腦損傷,表現(xiàn)為損傷側(cè)大腦半球海馬CA1至CA3區(qū)神經(jīng)元丟失;HI-70分鐘組中大部分小鼠13/14(93%)出現(xiàn)腦損傷,表現(xiàn)為損傷側(cè)大腦半球海馬區(qū)及白質(zhì)局灶性損傷同時(shí)存在,并伴有少量局部皮質(zhì)損傷;HI-80分鐘組中有14/16(88%)的小鼠出現(xiàn)腦損傷,其中6/16(37.5%)的小鼠損傷側(cè)大腦半球皮質(zhì)、海馬、白質(zhì)及丘腦等部位出現(xiàn)更為廣泛的梗死,三組小鼠對(duì)照側(cè)大腦半球均未見明顯損傷;(2)HI后7天,HI-50分鐘小鼠損傷側(cè)半腦的灰質(zhì)體積比對(duì)照側(cè)半腦明顯減少(P0.05),兩側(cè)半腦白質(zhì)體積無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05);HI-70分鐘小鼠損傷側(cè)半腦的灰質(zhì)體積(P0.001)及白質(zhì)體積(P0.05)均比對(duì)照側(cè)半腦明顯減少;(3)選用5日齡小鼠HI-70分鐘模型用于之后的分析;2.HI對(duì)大腦TREM-2和DAP12表達(dá)的影響:(1)隨著HI后24小時(shí)、3天和7天時(shí)間的延長,損傷側(cè)半腦TREM-2的表達(dá)逐漸增加并于HI后24小時(shí)達(dá)到最高,且主要分布于腦實(shí)質(zhì)內(nèi)和血管壁;(2)損傷側(cè)半腦DAP12的表達(dá)主要集中在皮層下白質(zhì)損傷區(qū)域、海馬、腦室周圍及腦膜等部位,且DAP12和Iba-1雙陽性細(xì)胞在HI后24小時(shí)主要分布在損傷側(cè)半腦腦室周圍,在HI后3天主要分布在損傷側(cè)海馬近血管處及腦膜部位。3.HI對(duì)大腦細(xì)胞免疫/炎癥反應(yīng)的影響:(1)大腦CD4+T淋巴細(xì)胞的分布:腦內(nèi)CD4+T淋巴細(xì)胞的數(shù)量在HI后24小時(shí)和7天均比同齡正常對(duì)照小鼠升高,且大部分CD4+T淋巴細(xì)胞分布在血管內(nèi),僅少量位于腦實(shí)質(zhì)內(nèi);(2)Th1相關(guān):損傷側(cè)半腦T-bet和IL-12a的m RNA水平在HI后6小時(shí)顯著升高;(3)Th2相關(guān):損傷側(cè)半腦IL-4基因在HI后6小時(shí)和24小時(shí)明顯下調(diào),IL-13基因在HI后6小時(shí)明顯上調(diào);(4)Th17相關(guān):損傷側(cè)半腦IL-6基因在HI后6小時(shí)和24小時(shí)明顯增加,IL-22基因在HI后6小時(shí)明顯上調(diào);(5)Treg相關(guān):損傷側(cè)半腦Foxp3基因在HI后6小時(shí)和24小時(shí)明顯下調(diào)。結(jié)論1.5日齡新生小鼠HI缺氧時(shí)間為70分鐘時(shí),可較好地模擬早產(chǎn)兒腦損傷。2.HI可引發(fā)大腦以Th1/Th17-和Th2/Treg反應(yīng)失衡為特點(diǎn)的免疫/炎癥反應(yīng),而這種免疫失衡發(fā)生在生命早期,可能與固有免疫反應(yīng)有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R742.3
【目錄】：

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  本文關(guān)鍵詞：炎癥反應(yīng)在未成熟腦損傷發(fā)生發(fā)展中的作用，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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本文編號(hào)：175738